短療程枸櫞酸咖啡因在早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停中的臨床效果及安全性

李橋輝 藍(lán)雪容 繆濤瀚

河源市婦幼保健院藥劑科 (河源 517000)

原發(fā)性呼吸暫停(AOP)為早產(chǎn)兒(尤其是低/極低出生體重兒)的重要癥狀之一，在極低出生體重兒中其發(fā)生率為50%，而在<1 000 g早產(chǎn)兒中其發(fā)生率則高達(dá)84%[1]。近年來，早產(chǎn)兒生存率的增加，使得AOP發(fā)生率逐年升高[2]，其多見于早產(chǎn)兒出生后3～5 d，發(fā)生與呼吸系統(tǒng)發(fā)育不全有關(guān)，本病會(huì)導(dǎo)致心動(dòng)過緩及低氧血癥，增加腦出血、神經(jīng)發(fā)育異常發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，若未積極治療可引發(fā)嚴(yán)重后遺癥，如猝死等[3]。既往，氨茶堿為治療早產(chǎn)兒AOP的有效方法，能通過直接刺激呼吸中樞而調(diào)節(jié)呼吸，減少呼吸暫停發(fā)作次數(shù)，但實(shí)踐證實(shí)其安全范圍窄，不良反應(yīng)較多[4]。2013年，枸櫞酸咖啡因在我國上市，證實(shí)其半衰期長、安全性高，現(xiàn)已成為早產(chǎn)兒AOP的首選療法[5]。本文探究短療程枸櫞酸咖啡因?qū)OP早產(chǎn)兒的治療作用及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1月—2018年12月在我院治療的102例AOP早產(chǎn)兒作為本次研究對(duì)象，早產(chǎn)兒胎齡均≤34周，出生體質(zhì)量均<1 500 g；排除嚴(yán)重呼吸窘迫綜合征、出生后重度窒息、先天性呼吸道畸形、遺傳代謝性疾病、體溫異常及心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患兒等。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為各51例的兩組，A組中男29例，女22例，胎齡26～33(29.34±3.65)周，出生體質(zhì)量1 028～1 489(1 358±139)g；B組中男27例，女24例，胎齡27～34(29.42±3.59)周，出生體質(zhì)量1 035～1 497(1 364±130)g。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)的審批，所有早產(chǎn)兒家屬均簽署了知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

診斷參照《實(shí)用新生兒學(xué)(第4版)》[6]中標(biāo)準(zhǔn)，即：①呼吸暫停持續(xù)時(shí)間>20 s，或心率減慢<100次/min；②呼吸暫停發(fā)作次數(shù)≥3次/日，或6 h內(nèi)持續(xù)發(fā)作2次，同時(shí)有面色青紫癥狀，伴肌張力及血氧飽和度降低。

1.3 治療方法

將兩組早產(chǎn)兒置于保溫箱中，動(dòng)態(tài)監(jiān)測早產(chǎn)兒的呼吸、心率、血氧飽和度等相關(guān)指標(biāo)，并給予早產(chǎn)兒靜脈輸注營養(yǎng)、保暖、預(yù)防并發(fā)癥等常規(guī)處理措施；當(dāng)出現(xiàn)呼吸暫停時(shí)，立即給予拍背、足底刺激等，并及時(shí)清除口腔分泌物，同時(shí)，根據(jù)早產(chǎn)兒實(shí)際情況給予吸氧等，以保證呼吸平穩(wěn)?；诖耍?/p>

A組給予枸櫞酸咖啡因(生產(chǎn)廠家：意大利阿爾法韋士曼制藥公司Alfa Wassermann S.P.A.，進(jìn)口藥品注冊(cè)證H20130109，規(guī)格：1 mL：20 mg，批號(hào)：16571)治療，首次用藥劑量為20 mg/kg，靜脈滴注，24 h后調(diào)整用藥劑量為5 mg/kg，1次/日。

B組給予氨茶堿(生產(chǎn)廠家：河南潤弘制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H41022458，規(guī)格：10 mL:0.25 g，批號(hào)：1611082)治療，首次用藥劑量為5 mg/kg，持續(xù)靜脈滴注30min，12 h后調(diào)整劑量為2 mg/kg，2次/日。兩組早產(chǎn)兒均連續(xù)用藥6 d，若未再發(fā)生呼吸暫停，則停藥，若呼吸暫停頻發(fā)，則改用呼吸機(jī)等輔助通氣治療。

1.4 觀察指標(biāo)

①治療效果及住院時(shí)間、費(fèi)用：記錄兩組早產(chǎn)兒用藥6 d內(nèi)呼吸暫停發(fā)作次數(shù)、嚴(yán)重程度、呼吸暫停消失時(shí)間，呼吸機(jī)使用率、呼吸機(jī)使用時(shí)間、住院時(shí)間和住院費(fèi)用，其中呼吸暫停嚴(yán)重程度共分為4級(jí)，分別記為1分(呼吸暫停但能自行恢復(fù))、2分(呼吸暫停無法自行恢復(fù)，需氧氣刺激)、3分(呼吸暫停給氧無效，需有足夠足底刺激后恢復(fù))、4分(呼吸暫停上述方法刺激無效，需行復(fù)蘇面罩加壓給氧)[7]。②肺功能及血?dú)夥治鲋笜?biāo)：對(duì)比兩組早產(chǎn)兒肺功能(每分通氣量、潮氣量)與血?dú)夥治鲋笜?biāo)(PaO2，PaCO2)的差異。③血β-內(nèi)啡肽(β-EP)水平：抽取2.5 mL靜脈血，β-EP水平測定選擇放射免疫法。④不良反應(yīng)發(fā)生情況：記錄兩組早產(chǎn)兒心動(dòng)過速、血糖升高、支氣管肺發(fā)育不良、喂養(yǎng)不耐受、低鈉血癥、視網(wǎng)膜病的發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療效果及住院時(shí)間、費(fèi)用對(duì)比

用藥后，A組早產(chǎn)兒的呼吸暫停發(fā)作次數(shù)、嚴(yán)重程度、呼吸暫停消失時(shí)間，呼吸機(jī)使用率、呼吸機(jī)使用時(shí)間及住院費(fèi)用優(yōu)于B組(P<0.05)，但兩組的住院時(shí)間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組治療效果及住院時(shí)間、費(fèi)用對(duì)比

2.2 兩組肺功能及血?dú)夥治鲋笜?biāo)對(duì)比

用藥6 d后，A組早產(chǎn)兒的每分通氣量、潮氣量及PaO2水平高于B組，PaCO2水平低于B組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組肺功能及血?dú)夥治鲋笜?biāo)對(duì)比

2.3 兩組血β-EP水平對(duì)比

用藥前，A組與B組的血β-EP水平分別為(602.84±183.47)pg/mL、(608.92±174.96)pg/mL(χ2=0.171，P=0.864)；用藥6 d后，A組的血β-EP水平為(248.25±84.21)pg/mL，低于B組(429.06±124.85)pg/mL(χ2=8.574，P<0.001)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比

用藥期間，A組早產(chǎn)兒的心動(dòng)過速、血糖升高、支氣管肺發(fā)育不良、喂養(yǎng)不耐受、低鈉血癥、視網(wǎng)膜病等總不良反應(yīng)發(fā)生率低于B組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比

3 討 論

早產(chǎn)兒呼吸暫停為臨床上的常見病與多發(fā)病，在新生兒科的患病率約為20%，而在呼吸暫?；純褐幸栽l(fā)性多見，發(fā)生與早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)發(fā)育不成熟有關(guān)[8]。早產(chǎn)兒AOP發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，一般患兒胎齡越小、體質(zhì)量越低，患病率越高[9]，有研究表明，胎齡34周的早產(chǎn)兒其AOP患病率約為7%，胎齡<29周的早產(chǎn)兒其AOP患病率高達(dá)98%[10]。若早產(chǎn)兒持續(xù)發(fā)生AOP，則有可能導(dǎo)致反射性心動(dòng)過緩、低氧血癥等，使腦部供氧減少及腦發(fā)育異常，造成早產(chǎn)兒智能發(fā)育遲緩，甚至死亡等，因此，為減少AOP對(duì)早產(chǎn)兒的負(fù)面影響，改善早產(chǎn)兒的預(yù)后恢復(fù)，及時(shí)干預(yù)治療具有非常重要的意義[11]。目前，臨床上除了針對(duì)AOP的原發(fā)病處理，刺激足底、拍背等物理療法及輔助通氣等治療外，有效的藥物亦為控制早產(chǎn)兒AOP病情的主要手段。

納洛酮、多沙普倫、氨茶堿均為治療早產(chǎn)兒AOP的常用藥物，但納洛酮效果一般，臨床應(yīng)用較少；多沙普倫雖療效較好，但因含有新生兒慎用的防腐劑苯甲乙醇，故僅為早產(chǎn)兒AOP的二線用藥。氨茶堿為甲基黃嘌呤類藥物，可通過增強(qiáng)中樞化學(xué)感受器對(duì)CO2敏感性而減少細(xì)胞內(nèi)cAMP降解以提高積累，從而直接興奮呼吸中樞，促進(jìn)膈肌收縮與增加心臟排血量，最終改善早產(chǎn)兒體內(nèi)氧合狀態(tài)，降低AOP的臨床發(fā)生率[12]。然而，氨茶堿安全范圍較窄，血藥濃度達(dá)到5 mg/L方可生效，而>13 mg/L即可產(chǎn)生藥物毒性，使患兒出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受、心率加快等不良反應(yīng)，一般需行血藥濃度監(jiān)測，然而部分基層醫(yī)院并不具備此項(xiàng)條件，使其療效受到了不同程度的影響[13]。

枸櫞酸咖啡因亦為一種甲基黃嘌呤類藥物，其中有效成分咖啡因占比約50%，具有較強(qiáng)呼吸興奮作用，能有效增強(qiáng)膈肌收縮力，改善呼吸暫停癥狀，療效可靠。同時(shí)，本品半衰期長，血藥波動(dòng)性小，生物利用度可達(dá)100%，一般半小時(shí)內(nèi)即可發(fā)揮藥效，起效快速；此外，枸櫞酸咖啡因脂溶性高，腦脊液滲透快，患兒更易耐受，無劑量依賴性，通常劑量<50 mg/L早產(chǎn)兒很少出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受、心動(dòng)過速、嚴(yán)重視網(wǎng)膜并等不良反應(yīng)，在國外，枸櫞酸咖啡因現(xiàn)已基本取代氨茶堿成為AOP的首選治療藥物，并于2013年引入國內(nèi)，且在AOP的治療中作用越來越重要[14-15]。Doyle等研究顯示，通過對(duì)患兒5年隨訪發(fā)現(xiàn)，經(jīng)咖啡因干預(yù)后其動(dòng)作協(xié)調(diào)障礙等后遺癥發(fā)生率顯著降低[13]。

在本次研究中發(fā)現(xiàn)，A組的呼吸暫停發(fā)作情況、呼吸機(jī)使用情況及住院時(shí)間、住院費(fèi)用，肺功能及PaO2、PaCO2水平優(yōu)于B組，不良反應(yīng)發(fā)生率低于B組，提示枸櫞酸咖啡因安全可靠，能有效改善新生兒呼吸暫停癥狀，肺功能及體內(nèi)缺氧狀態(tài)，對(duì)于加快AOP早產(chǎn)兒康復(fù)有重要的作用。β-EP在AOP的病理生理發(fā)病過程中有著關(guān)鍵作用，其能抑制呼吸中樞，降低腦對(duì)CO2敏感性，從而導(dǎo)致AOP反復(fù)發(fā)作，影響患兒生存質(zhì)量及預(yù)后，研究報(bào)道，在早產(chǎn)兒臍帶血中血β-EP水平高于正常足月兒[16]。本文中，用藥后，A組的血β-EP水平低于B組及用藥前，提示枸櫞酸咖啡因有助于降低β-EP水平而減輕早產(chǎn)兒呼吸暫停癥狀，而β-EP水平監(jiān)測亦可作為AOP的有效評(píng)價(jià)指標(biāo)。

綜上所述，短療程枸櫞酸咖啡因?yàn)橹委熢绠a(chǎn)兒AOP的較理想治療方法，能有效緩解呼吸暫停癥狀，減少不良反應(yīng)發(fā)生，但由于枸櫞酸咖啡因在我國上市時(shí)間不長，關(guān)于其對(duì)患兒遠(yuǎn)期影響還需加大研究力度，通過擴(kuò)大樣本，采用多維度、多中心的臨床研究以驗(yàn)證其遠(yuǎn)期療效，為早產(chǎn)兒的治療提供更為科學(xué)支持。