復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合比索洛爾治療冠心病合并慢性心力衰竭的效果

鄭 穎，王 柳，林德洪，陳漠水

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院心內(nèi)科，?？?570208)

慢性心力衰竭(CHF)是一種以運(yùn)動(dòng)耐力減弱、心室功能降低及心室重構(gòu)為特征的復(fù)雜的臨床癥候群，為各種心臟病后期的嚴(yán)重階段，其5年存活率與慢性惡性腫瘤相仿[1]。冠心病可因冠脈粥樣硬化導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺氧、缺血乃至壞死，導(dǎo)致心臟泵血功能降低、心肌結(jié)構(gòu)重構(gòu)改變，引發(fā)心力衰竭[2]。目前臨床治療方案仍以強(qiáng)心、利尿和擴(kuò)血管為主，但總體治療效果不佳。復(fù)方丹參滴丸具有緩解心絞痛、改善微循環(huán)和擴(kuò)張血管的作用[3]，比索洛爾是高選擇性的β1受體阻滯劑，通過(guò)抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，減弱心肌收縮力，減少心肌耗氧量[4]。為進(jìn)一步探討更有療效的臨床治療方案，中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院對(duì)冠心病合并慢性心力衰竭患者給予常規(guī)抗心衰+復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合比索洛爾治療，并與單純常規(guī)抗心衰治療的患者進(jìn)行對(duì)照，將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1)符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南(2014)》[5]中國(guó)冠心病患者心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)臨床表現(xiàn)和冠脈造影術(shù)等確診；2)年齡45～80歲；3)NYHA(美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì))心功能分級(jí)Ⅱ—Ⅲ級(jí)；4)超聲心動(dòng)圖提示左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<50%。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1)其他病因引發(fā)的心力衰竭；2)合并哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、支氣管痙攣；3)急性腦卒中、肝腎功能障礙；4)伴急性心肌梗塞、惡性心律失常、心源性休克、Ⅱ度及以上房室傳導(dǎo)阻滯、失代償心力衰竭；5)惡性腫瘤、重度感染；6)合并嚴(yán)重內(nèi)分泌、風(fēng)濕免疫、血液系統(tǒng)疾病；7)過(guò)敏體質(zhì)或?qū)ρ芯克幬镞^(guò)敏。

1.2 一般資料

選取2015年9月至2017年10月間在本院就診并被確診為冠心病合并慢性心力衰竭的患者共147例，男81例，女66例，年齡42～75歲，平均(52.3±12.4)歲；病程1～17年，平均(5.3±3.4)年；NYHA心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)79例，Ⅲ級(jí)41例名，Ⅳ級(jí)27例。按治療方法的不同將其分為治療組(n=75)和對(duì)照組(n=72)。2組年齡、性別、病程、心功能分級(jí)及LVEF等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。所有患者對(duì)研究相關(guān)內(nèi)容均知情同意，患者家屬對(duì)本研究均知情同意，并經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)討論通過(guò)。

表1 2組一般資料比較

1.3 治療方法

2組患者均持續(xù)治療6個(gè)月。

對(duì)照組患者給予抗心衰常規(guī)基礎(chǔ)治療：強(qiáng)心、利尿及擴(kuò)血管等，使用藥物包括氫氯噻嗪片每次12.5～25 mg，每日1次；地高辛每次0.125～0.25 mg，每日1次；螺內(nèi)酯每次20 mg，每日早晚各1次；單硝酸異山梨酯每次40 mg，每日1次；賴(lài)諾普利每次20 mg，每日1次。同時(shí)根據(jù)患者自身病情及合并癥，增加相關(guān)治療的藥物。

治療組患者在接受上述抗心衰常規(guī)治療外，加用復(fù)方丹參滴丸(天士力制藥集團(tuán)股份有限公司，批號(hào)：Z10950111，每丸重27 mg)每次15粒、每日3次；比索洛爾(德國(guó)默克公司生產(chǎn)，批號(hào)：H20100678，規(guī)格：5 mg)每次1.25 mg始，每日1次，逐步增加劑量至耐受量(每次5.0～7.5 mg，每日1次)。

1.4 觀察指標(biāo)

1)采用全自動(dòng)生化分析儀，對(duì)患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)，包括血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、全血黏度低切及高切等進(jìn)行檢測(cè)。

2)采用彩色多普勒超聲心動(dòng)圖對(duì)患者治療前后的左心室收縮末期容積(LVESV)、左室舒張末期容積(LVEDV)及左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)等進(jìn)行測(cè)量并比較。

3)采用Re LTA多功能免疫檢測(cè)儀檢測(cè)血清鈉肽N端腦鈉肽前體(Pro-BNP)。

4)采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法檢測(cè)血清高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)。

5)監(jiān)測(cè)患者在用藥期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況，如頭暈、咳嗽、惡心、嘔吐等。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)患者治療前后的體征、癥狀、心功能等級(jí)變化，對(duì)治療療效做出評(píng)定。1)顯效：治療后體征及癥狀均明顯好轉(zhuǎn)，心功能等級(jí)提高2級(jí)；2)有效：治療后體征及癥狀有所改善，心功能等級(jí)提高1級(jí)；3)無(wú)效：治療后體征及癥狀無(wú)明顯緩解，心功能等級(jí)沒(méi)有改變。總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和分析，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)(百分比)的形式表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組血液流變學(xué)指標(biāo)比較

2組治療前血液流變學(xué)指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后2組患者的血液流變學(xué)指標(biāo)均比治療前有明顯改善(P<0.05)，且治療組下降程度更明顯(P<0.05)，見(jiàn)表2。

組別n時(shí)間紅細(xì)胞壓積/%血漿黏度η/(mPa·s)全血黏度高切η/(mPa·s)全血黏度低切η/(mPa·s)治療組75治療前48.02±4.351.53±0.316.03±0.3712.94±2.38治療后41.34±3.95?#1.33±0.19?#4.69±0.31?#10.03±1.84?#對(duì)照組72治療前48.23±5.011.52±0.296.12±0.2913.23±2.47治療后45.71±4.92?1.23±0.17?5.25±0.27?11.47±2.43?

*P<0.05與治療前比較；#P<0.05與對(duì)照組比較。

2.2 2組治療前后心功能比較

2組治療前LVESV、LVEDV和LVEF三項(xiàng)心功能指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而治療后2組患者的LVESV和LVEDV均有明顯下降(P<0.05)，LVEF均有顯著升高(P<0.05)。治療組上述三項(xiàng)指標(biāo)的改善情況明顯好于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

組別n時(shí)間LVEF/%LVESV V/mLLVEDV V/mL治療組75治療前35.6±12.8101.3±14.5149.4±34.6治療后59.3±13.5?#65.7±14.5?#123.5±29.4?#對(duì)照組72治療前36.3±13.2100.9±15.2148.9±36.3治療后45.2±11.7?83.4±15.3?134.7±34.2?

*P<0.05與治療前比較；#P<0.05與對(duì)照組比較。

2.3 2組治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較

與治療前比較,2組治療后血清VEGF水平均顯著升高(P<0.01)，BNP水平、hs-CRP均顯著降低(P<0.01)；與對(duì)照組治療后比較，觀察組VEGF水平均顯著升高(P<0.01)，血清BNP水平、hs-CRP均顯著降低(P<0.01)，見(jiàn)表4。

組別n時(shí)間hs-CRP ρ/(ng·L-1)Pro-BNP ρ/(pg·mL-1)VEGF ρ/(ng·L-1)治療組75治療前47.2±6.38 739.6±538.762.6±7.5治療后21.4±5.5?#1 256.4±231.5?#115.4±10.3?#對(duì)照組72治療前48.2±6.18 843.2±563.962.7±7.6治療后31.7±4.6?2 637.5±385.7?87.4±8.5?

*P<0.01與治療前比較；#P<0.01與對(duì)照組比較。

2.4 2組臨床療效比較

治療組的總有效率明顯高于對(duì)照組(χ2=4.361，P=0.037<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 2組臨床療效比較 例

*P=0.037(χ2=4.361)與治療組比較。

2.5 2組不良反應(yīng)比較

2組患者在治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。對(duì)照組惡心4例、頭暈3例、心悸1例，治療組惡心2例、頭暈頭疼4例。2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(11%比8%，P>0.05)。

3 討論

冠心病患者發(fā)生慢性心力衰竭的基本原因是心肌損傷致心臟結(jié)構(gòu)變化與功能減退,其發(fā)生和發(fā)展的基礎(chǔ)是心肌重塑[6-7]。冠脈發(fā)生粥樣硬化導(dǎo)致血管管腔狹窄、閉塞，導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺氧、缺血或壞死[8]，導(dǎo)致腎素血管緊張素系統(tǒng)活性的增高，心室泵功能降低，其興奮作用介導(dǎo)心肌重塑，并加速心衰低排狀態(tài)時(shí)心肌細(xì)胞的死亡，使心肌β受體下調(diào)，心肌舒張力和收縮力增高，使心肌耗氧增加，誘發(fā)心律失常，心力衰竭進(jìn)一步加重。對(duì)于冠心病心力衰竭的治療，臨床上一直以“強(qiáng)心、利尿及擴(kuò)血管”為主要的治療原則[7]。有研究[9]發(fā)現(xiàn)，心衰患者體內(nèi)的心鈉肽和腦鈉肽的降解速率明顯加快，導(dǎo)致其對(duì)機(jī)體的調(diào)理作用顯著減弱，抑制了其降低血管阻力的功能。因此，冠心病合并慢性心力衰竭的治療，除了短期常規(guī)藥物干預(yù)，神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑的長(zhǎng)期應(yīng)用，改善心衰的生物學(xué)性質(zhì)，也是目前研究的熱點(diǎn)[10]。

復(fù)方丹參滴丸是由丹參、冰片和三七等組成的一種常用的中成藥，其具有止痛理氣、活血化淤、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、改善微循環(huán)、抑制動(dòng)脈粥樣硬化的效果[11-12]。比索洛爾的作用機(jī)制在于通過(guò)促進(jìn)β腎上腺素受體水平升高，有效降低心肌耗氧量，減少兒茶酚胺對(duì)心肌毒性作用，抑制心室重構(gòu)，降低心肌的氧化反應(yīng)負(fù)荷，進(jìn)而降低心室率，控制心律失常[13]。β1受體拮抗劑能夠降低血管緊張素Ⅱ的逃逸，有效阻滯兒茶酚胺對(duì)心肌的損傷[14-15]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合使用復(fù)方丹參滴丸和比索洛爾能夠有效降低冠心病合并慢性心力衰竭治療后血液流變學(xué)各指標(biāo)、血液黏度，這與復(fù)方丹參滴丸已知的藥理作用相一致。

本研究結(jié)果顯示，2組LVESV、LVEDV及LVEF各指標(biāo)均顯著優(yōu)于治療前(P<0.05)，但治療組改善情況更為明顯(P<0.05)，說(shuō)明兩種治療方法對(duì)該病具有一定的改善和治療作用，長(zhǎng)期聯(lián)合使用復(fù)方丹參滴丸和比索洛爾能夠降低LVESV和LVEDV水平，有效提高LVEF水平，提示聯(lián)合用藥能夠很大程度地改善舒張功能和心室重構(gòu)，擴(kuò)張冠脈血管，增強(qiáng)心肌的收縮力，保障心肌的供氧供血，減緩心肌的進(jìn)一步受損。本研究治療組總有效率為89.3%，高于對(duì)照組的76.4%(P<0.05)，提示相對(duì)常規(guī)抗心衰基礎(chǔ)治療，聯(lián)合使用復(fù)方丹參滴丸和比索洛爾的療效更好，且不良反應(yīng)的發(fā)生率與其相當(dāng)。

心肌細(xì)胞的缺氧缺血及其能量代謝的紊亂，會(huì)改變線粒體的功能，使得氧自由基聚積、脂質(zhì)過(guò)氧化，導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷、凋亡、數(shù)量減少、心功能降低，最終導(dǎo)致心力衰竭[16]。有研究[17]顯示，血清hs-CRP濃度與心力衰竭患者的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而血清的炎癥反應(yīng)可促進(jìn)病情的進(jìn)展和心室的重構(gòu)。N末端腦鈉肽前體(NT-Pro BNP)是主要來(lái)源于心肌細(xì)胞的多肽類(lèi)激素，是由心室肌合成和分泌，神經(jīng)和機(jī)械刺激能夠促進(jìn)其合成和分泌[18]。心肌的擴(kuò)張使Pro-BNP快速合成并釋放到血液中，Pro-BNP可特異地、敏感地反映心室功能的紊亂程度，可作為評(píng)估、診斷心力衰竭療效及預(yù)后的有效指標(biāo)[19]。

VEGF是血管生成的關(guān)鍵生長(zhǎng)因子，可有效激活內(nèi)皮細(xì)胞(缺血區(qū)或無(wú)血管區(qū))，加速及促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，降低血液彌散的距離，增加血管的密度[20]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組治療后比較，觀察組VEGF水平顯著升高，而血清hs-CRP、pro-BNP水平均顯著降低(P<0.01)，提示復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合比索洛爾更有助于減輕血管炎性反應(yīng)，改善冠心病合并慢性心力衰竭患者血管內(nèi)皮的功能。

綜上所述，冠心病合并慢性心力衰竭患者在給予正性肌力藥物、利尿劑、擴(kuò)血管藥物、ACEI常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)用復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合比索洛爾治療可有效改善患者心肌缺血情況，降低血液黏度，增強(qiáng)心肌收縮力，明顯改善心功能，提高臨床療效，且不良反應(yīng)少、安全性高。