胸腔循環(huán)熱灌注化療對(duì)惡性胸腔積液的治療效果

馬躍峰，邢 鑫，楊曉平，劉 甜，孔冉冉，孫良璋，李建忠，姜建濤

(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院胸外科，西安 710004)

惡性胸腔積液(MPE)是指胸膜原發(fā)或繼發(fā)的惡性腫瘤所致的胸膜腔積液[1]，晚期惡性腫瘤均可導(dǎo)致MPE，從確診開始，患者中位生存期為3～12個(gè)月[2-4]。近年來，隨著肺癌、乳腺癌等惡性腫瘤的發(fā)病率逐年增加，使MPE患者的數(shù)量也隨之增加，為尋找更加有效的治療方式，西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院采用循環(huán)胸腔熱灌注化療進(jìn)行MPE的治療，將其臨床資料回顧性分析如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2016年1月至2018年8月本院收治且經(jīng)病理學(xué)確診的MPE患者46例，胸部影像或超聲檢查提示中至大量胸腔積液。其中男25例，女21例，年齡(60.5±6.2)歲；非小細(xì)胞肺癌40例(腺癌30例、鱗狀細(xì)胞癌10例)，胸膜間皮瘤1例，肺轉(zhuǎn)移瘤(乳腺癌、結(jié)腸癌胸膜轉(zhuǎn)移)5例。KPS評(píng)分≥60分，均未接受過系統(tǒng)抗腫瘤治療及胸腔灌注治療，預(yù)期生存期≥6個(gè)月。依據(jù)治療方法的不同分為研究組和對(duì)照組，每組各23例。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1?；颊呋蚴跈?quán)委托人對(duì)本研究均知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組一般資料比較 例

1.2 治療方法

研究組予洛鉑胸腔熱灌注。鎖骨中線第2肋間置入24F胸腔閉式引流管作灌注管，腋中線第7肋間置入24F胸腔閉式引流管作回流管。如CT提示胸內(nèi)包裹粘連則應(yīng)盡量避免粘連處置管以免損傷肺臟。置管后排空胸腔積液，隨后應(yīng)用YHP-Ⅰ型灌注式熱化療腫瘤治療系統(tǒng)(上海交通大學(xué)精密儀器研究所設(shè)計(jì)，江蘇亞華生物科技工程有限公司生產(chǎn))進(jìn)行治療。灌注液流速控制在200 mL·min-1，灌注液溫度維持在43 ℃，持續(xù)60 min。灌注液溫度實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。灌注液常規(guī)為滅菌蒸餾水2000 mL，并加入洛鉑(海南長安國際制藥有限公司生產(chǎn))，劑量為30 mg·m-2。為了避免術(shù)后肺水腫，常規(guī)灌注10 mg 地塞米松于灌注液，同時(shí)加入2 mg利多卡因用于鎮(zhèn)痛。術(shù)中監(jiān)測(cè)生命體征。灌注完畢后，最大程度排凈灌注液，促使肺最大限度復(fù)張。拔除上位胸管，留置下位胸管，引流量為<150 mL·d-1時(shí)拔除。灌注結(jié)束當(dāng)天拍攝床邊胸片，并監(jiān)測(cè)心率、呼吸頻率、血壓、指脈氧濃度。

對(duì)照組予胸穿排液后胸膜腔注入A群鏈球菌、洛鉑。常規(guī)腋中線第7肋間置入中心靜脈細(xì)管引流(如CT提示胸內(nèi)包裹粘連則應(yīng)在超聲引導(dǎo)下定位置管處)，充分引流胸腔積液后，A群鏈球菌4KE+洛鉑30 mg·m-2，分別溶于50 mL生理鹽水和5%葡萄糖注射液后于胸腔內(nèi)注入。夾管2～3 h并適度活動(dòng)以利于藥物在胸腔內(nèi)充分作用。引流量<150 mL·d-1后行胸片檢查，顯示肺復(fù)張良好后拔除胸管。

2組患者在上述治療結(jié)束后，定期每月門診復(fù)診，從術(shù)后第2個(gè)月起，復(fù)查胸水超聲1 次·月-1，復(fù)查胸部CT掃描每3個(gè)月1次。

1.3 評(píng)價(jià)方法

1.3.1 藥代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)

于胸腔灌注前及灌注完畢后30 min,2、4、6、8、10、15、20 h分別取靜脈血、胸水各5 mL，將標(biāo)本離心后取血清和胸水上清液置于-20 ℃冰箱中保存，待測(cè)。檢測(cè)不同時(shí)間點(diǎn)藥物質(zhì)量濃度，并繪制出其標(biāo)準(zhǔn)曲線等。

1.3.2 近期療效評(píng)定

根據(jù)WHO癌性滲液療效判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行近期療效的評(píng)定。完全緩解(CR)為胸腔積液完全消失并持續(xù)4周以上；部分緩解(PR)為胸腔積液顯著減少>1/2持續(xù)4周以上；穩(wěn)定(SD)為胸水量減少<1/2持續(xù)4周以上；進(jìn)展(PD)為胸水量無變化或增加。治療后完全緩解及部分緩解(CR+PR)視為有效，穩(wěn)定及進(jìn)展(SD+PD)視為無效[1]。

1.3.3 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)

于治療前、治療后2周、治療后6周進(jìn)行Karnofsky生活質(zhì)量評(píng)分(KPS)。好轉(zhuǎn)：治療后6周比治療前分?jǐn)?shù)增加≥10分且維持4周以上；穩(wěn)定：治療前后分?jǐn)?shù)無明顯變化；惡化：治療后6周比治療前分?jǐn)?shù)減少≥10分。好轉(zhuǎn)率=好轉(zhuǎn)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS18.0軟件進(jìn)行分析和處理。采用χ2檢驗(yàn)或方差分析進(jìn)行數(shù)據(jù)比較，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

所有患者均順利完成治療，未見嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。

2.1 2組給藥后藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

2組患者胸腔灌注洛鉑后,藥物很快吸收入血。連續(xù)測(cè)定血漿和胸水中總鉑質(zhì)量濃度，2組平均血漿總鉑最大質(zhì)量濃度出現(xiàn)在用藥后2 h，研究組和對(duì)照組分別為435.2、395.2 μg·L-1(圖1)；用藥后30 min 測(cè)平均胸水總鉑質(zhì)量濃度分別為8 103.14、7 308.90 μg·L-1(圖2)。胸水中總鉑的質(zhì)量濃度分別是血漿中總鉑質(zhì)量濃度的13.4倍和12.8倍。胸水和血漿總鉑的藥時(shí)藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)分別為8.32:1和6.48:1(圖3)。提示，血漿中藥物濃度低且清除速度快。

圖1 2組胸腔給藥后血漿中藥物濃度與時(shí)間關(guān)系曲線

圖2 2組胸腔給藥后胸水中藥物濃度與時(shí)間關(guān)系曲線

*P<0.001與研究組比較。圖3 2組給藥后胸水與血漿AUC比較

2.2 2組近期療效比較

研究組近期有效率明顯高于對(duì)照組(P=0.006)，見表2。

2.3 2組KPS比較

研究組KPS總好轉(zhuǎn)率明顯高于對(duì)照組(P=0.031)，見表3。

2.4 2組不良反應(yīng)比較

研究組和對(duì)照組發(fā)生不良反應(yīng)分別為8例和11例，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.807，P=0.369)，見表4。經(jīng)對(duì)癥治療后臨床癥狀均得到緩解。

表2 2組近期療效比較

*P=0.006(χ2=7.558)與對(duì)照組比較。

表3 2組KPS比較

*P=0.031(χ2=4.572)與對(duì)照組比較。

表4 2組不良反應(yīng)比較

*P=0.369(χ2=0.807)與對(duì)照組比較。

3 討論

胸水是由壁層和臟層胸膜的壓力梯度差產(chǎn)生，其通過具有滲透作用的胸膜進(jìn)入胸膜腔，經(jīng)壁層淋巴微孔回吸收，類似于機(jī)體的間質(zhì)[5]。MPE是因胸膜轉(zhuǎn)移后胸腔液體滲出增加，吸收減少，淋巴回流受阻等導(dǎo)致。若MPE得不到及時(shí)救治，會(huì)極大影響其生存期限及疾病的治療效果[6]。

臨床上一般通過胸穿來排除胸腔積液，以緩解胸水壓迫產(chǎn)生的胸悶、氣短等癥狀，同時(shí)采用胸膜固定及胸腔內(nèi)注射化療藥物、生物免疫治療藥物(如白介素-2、干擾素、腫瘤壞死因子、重組人血管內(nèi)皮因素等)以及中醫(yī)藥等方法[7-8]，減少胸水的產(chǎn)生。近年來，熱灌注療法被認(rèn)為是繼手術(shù)、放化療后的又一種晚期腫瘤的有效療法[9-10]。循環(huán)胸腔熱灌注化療治療MPE，其優(yōu)點(diǎn)可概述為:1)物理沖刷作用將滯留在體腔內(nèi)的癌細(xì)胞沖出體外；2)腔內(nèi)局部抗腫瘤用藥濃度明顯高于血液循環(huán)濃度，且不會(huì)加重全身毒副作用；3)灌注液可以充滿胸腔的每個(gè)角落，充分作用，取得最佳治療效果；4)增強(qiáng)某些抗腫瘤藥物的滲透性和細(xì)胞毒性，全面誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制胸水的復(fù)發(fā)[11-12]。

目前，臨床上對(duì)于循環(huán)灌注療法國內(nèi)外未見統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。筆者的體會(huì)是：1)灌注液建議采用滅菌蒸餾水。低滲透蒸餾水沒有滲透壓，灌注后能夠讓腫瘤細(xì)胞保持低滲透狀態(tài)，對(duì)腫瘤的細(xì)胞膜進(jìn)行破壞。另外，根據(jù)洛鉑的分子特點(diǎn)，其在生理鹽水中的穩(wěn)定性要差于5%葡萄糖和滅菌蒸餾水。2)在患者保持清醒的情況下，進(jìn)行灌注治療。灌注前對(duì)患者進(jìn)行充分的心理疏導(dǎo)，灌注液中加入地塞米松、利多卡因用來預(yù)防急性肺水腫及鎮(zhèn)痛，必要時(shí)可靜脈使用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物，同時(shí)嚴(yán)密心電監(jiān)護(hù)，可防治灌注治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生。有報(bào)道[13]認(rèn)為，在全身麻醉插管機(jī)械通氣的狀態(tài)下進(jìn)行灌注治療，有利于患者對(duì)治療的依從和耐受，而且機(jī)械通氣更有利于灌注液與肺組織、胸膜腔的充分接觸。但實(shí)踐中，惡性腫瘤晚期患者，行全身麻醉同樣會(huì)給患者和家人帶來心理負(fù)擔(dān)且經(jīng)濟(jì)代價(jià)較高。3)使用第三代鉑類藥物洛鉑，可更好地降低化療藥物帶來的血液、消化系統(tǒng)等全身毒副作用，優(yōu)于傳統(tǒng)的第一代順鉑。

本研究結(jié)果顯示，研究組近期有效率和生活質(zhì)量好轉(zhuǎn)率明顯高于對(duì)照組(P=0.006、P=0.031)。BURROWS等[14]發(fā)現(xiàn)，MPE患者的行為狀態(tài)評(píng)分與病死率明顯相關(guān)，KPS<30分的患者平均生存期約為1.1個(gè)月，KPS>70分的患者平均生存期約為13.2個(gè)月。因此，從姑息治療的角度來講，胸腔循環(huán)熱灌注化療可以安全、有效地控制MPE,可提高患者的近期療效，并改善其生活質(zhì)量。