維生素D對慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓患者焦慮、抑郁及生活質(zhì)量的影響*

符沙沙，陳宗存，歐宗興，周曉莉，陳小莊

（1.海南省人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，海南 海口 570311；2.海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，海南 ?？?570311；3.中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？谑腥嗣襻t(yī)院 呼吸內(nèi)科，海南 ?？?570208）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary, COPD）是嚴重危害人類健康的呼吸系統(tǒng)疾病之一。我國≥40歲人群中COPD患病率高達9.3%[1]。肺動脈高壓（pulmonary hypertension, PH）是COPD的常見并發(fā)癥，在COPD患者中患病率達55.4%，如不及時診治最終可發(fā)展為肺源性心臟病[2]。 COPD患者常伴有焦慮、抑郁，抑郁癥發(fā)生率高達19%～50%，而COPD合并PH患者的抑郁、焦慮及生活質(zhì)量情況如何尚少有報道[3]。近年來研究顯示，維生素D可能和呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生及轉(zhuǎn)歸有關(guān)，但其與COPD合并PH患者抑郁、焦慮及生活質(zhì)量的關(guān)系報道較少[4]。本研究探討25羥-維生素D[（25（OH）D）]對COPD合并PH患者焦慮、抑郁及生活質(zhì)量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月—2018年3月海南省人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科、老年病科住院的穩(wěn)定期COPD患者182例。其中，男性110例，女性72例；平均年齡（65.23±8.04）歲。根據(jù)患病情況，將患者分為COPD伴PH組和單純COPD組，分別為80例和102例。根據(jù)25（OH）D是否缺乏，COPD伴PH組分為 25（OH）D缺乏組和25（OH）D正常組，分別為35和45例。納入標準：①年齡51～90歲；②符合中華醫(yī)學(xué)會制定的COPD診斷標準：存在慢性咳嗽、咳痰，進行性加重的呼吸困難及有COPD危險因素接觸史，使用支氣管擴張劑后第1秒用力呼吸容積占用力肺活量百分比（forced expiratory volume in the first second accounted for the percentage of forced vital capacity, FEV1/FVC）＜70%。且≥1個月咳嗽、咳痰、喘息等呼吸道癥狀穩(wěn)定[5]。排除標準：①精神病或其他原因不能配合檢查；②患有臨床甲狀腺及甲狀旁腺功能異常；③嚴重肝、腎功能受損；④患有血液系統(tǒng)及風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病、嚴重心功能不全及惡性腫瘤；⑤近3個月內(nèi)服用過含維生素D藥物及影響維生素D代謝相關(guān)藥物如糖皮質(zhì)激素、苯巴比妥等；⑥COPD急性期、其他呼吸系統(tǒng)疾病，如支氣管擴張、哮喘、肺栓塞等。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 資料收集

收集患者年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、血壓、吸煙及FEV1/FVC等基本資料。所有患者清晨空腹抽取肘靜脈血3 ml，室溫環(huán)境下3 000 r/min離心20 min，用EP管收集離心所得血清，置于-80℃超低溫冰箱保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzymelinked immunosorbent assay, ELISA）檢測血清25（OH）D。試劑盒購自武漢拜意爾生物科技有限公司，由專人嚴格按試劑盒說明書操作。25（OH）D＜50 nmol/L （20 ng/ml）定義為維生素D缺乏[6-7]。

1.3 肺動脈收縮壓

由深資的超聲科醫(yī)生采用三尖瓣壓差法估測患者安靜狀態(tài)下的肺動脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure, PASP）[8]。根據(jù)2007年中華醫(yī)學(xué)會心血管分會發(fā)布的專家共識，PASP≥40 mmHg定義為PH[8]。

1.4 評分標準

采用漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale, HAMA）評估焦慮：得分＞10分存在焦慮障礙，評分越高，焦慮越嚴重[9]。采用漢密爾頓抑郁量表（hamilton depression scale, HAMD）評估抑郁：得分＞ 8分存在抑郁，評分越高，抑郁越嚴重[9]。量表由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的醫(yī)師完成。采用慢性阻塞性肺疾病評估測試問卷（chronic obstructive pulmonary assessment test, CAT）評估生活質(zhì)量：總分0～40分，分值越高表示生活質(zhì)量越差。問卷由患者獨立完成并現(xiàn)場 回收[7]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。計量資料以均 數(shù)±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗；影響因素的分析 采用多元線性回歸模型。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況比較

兩組患者25（OH）D缺乏、HAMA評分、HAMD評分及CAT評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；COPD伴PH組高于單純COPD組。兩組患者年齡、性別、吸煙、BMI、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、血脂及FEV1/FVC比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般情況比較 （±s）

表1 兩組患者一般情況比較 （±s）

組別n 年齡/（歲，images/BZ_9_544_1009_571_1054.png±s）男/女/例吸煙 例（%）BMI/（kg/m2，images/BZ_9_544_1009_571_1054.png±s）收縮壓/（mmHg，images/BZ_9_544_1009_571_1054.png±s）舒張壓/（mmHg，images/BZ_9_544_1009_571_1054.png±s）空腹血糖/（mmol/L，images/BZ_9_544_1009_571_1054.png±s）COPD伴PH組8066.99±8.5449/3125（31.3）22.13±1.81121.76±11.2870.29±7.264.51±0.69單純COPD組10264.63±7.6061/4128（27.5）21.93±1.73118.84±10.8069.03±6.494.61±0.59 χ2/t值1.1340.0390.3140.7431.7751.231-0.978 P值0.2580.8430.5760.4590.0780.2200.330組別n 總膽固醇/（mmol/L，images/BZ_9_544_1009_571_1054.png±s）FEV1/FVC/（%，images/BZ_9_544_1009_571_1054.png±s）25（OH）D/ （ng/ml，images/BZ_9_544_1009_571_1054.png±s）25（OH）D缺乏 例（%）HAMA評分/（images/BZ_9_544_1009_571_1054.png±s）HAMD評分/（images/BZ_9_544_1009_571_1054.png±s）CAT評分/ （images/BZ_9_544_1009_571_1054.png±s）COPD伴PH組804.45±0.8462.53±7.1622.62±5.3335（43.8）18.91±5.5323.47±5.3117.37±4.12單純COPD組1024.47±0.8164.38±7.5226.30±6.8930（29.4）15.15±4.7321.24±6.4912.85±5.61 χ2/t值-0.087-1.683-4.0584.0154.9302.4856.263 P值0.9310.0940.0000.0450.0000.0140.000

2.2 25（OH）D是否缺乏患者HAMA、HAMD及CAT評分比較

25（OH）D缺乏組與25（OH）D正常組HAMA、HAMD及CAT評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；25（OH）D缺乏組高于25（OH）D正常組。見表2。

2.3 25（OH）D與HAMA、HAMD及CAT評分的多元線性回歸分析

多重線性回歸調(diào)整年齡、性別及BMI等混雜因素后，25（OH）D對COPD合并PH患者的HAMD及CAT評分有負向影響（P ＜0.05）。見表3。

表2 25（OH）D是否缺乏患者HAMA、HAMD及CAT評分比較 （±s）

表2 25（OH）D是否缺乏患者HAMA、HAMD及CAT評分比較 （±s）

組別nHAMA評分HAMD評分CAT評分25（OH）D缺乏組3520.32±5.4625.10±5.7718.54±4.58 25（OH）D正常組4517.80±5.3822.21±4.5916.45±3.52 t值2.0642.4902.312 P值0.0420.0150.023

表3 25（OH）D與HAMA、HAMD及CAT評分的多元線性回歸分析參數(shù)

3 討論

近年來研究表明，25（OH）D和呼吸系統(tǒng)疾病密切相關(guān)[10]。本研究顯示，單純COPD患者25（OH）D缺乏率為29.4%，低于COPD合并PH患者（43.8%），提示COPD并發(fā)PH后25（OH）D缺乏加重。其可能的原因包括：①PH患者往往較單純COPD患者病程長、病情重、食欲減退及胃腸吸收減少，25（OH）D攝 入不足；②皮膚老化、肝腎功能減退更明顯，25（OH）D合成能力下降；③合并PH后，運動耐力下降，戶外活動減少、光照不足，皮膚合成的25（OH）D減少[6]。

COPD患者多數(shù)存在不同程度的抑郁、焦慮情況[9]。本研究提示COPD合并PH患者抑郁、焦慮較單純COPD患者更明顯，而且生活質(zhì)量更差，這可能和COPD合并PH患者病情更嚴重有關(guān)。有研究表明，不同程度的抑郁癥患者有血清維生素濃度降低，且重度抑郁癥患者的25（OH）D缺乏更明顯[11]。 25（OH）D缺乏的兒童焦慮評分較高[12]。25（OH）D 缺乏和COPD患者的生活質(zhì)量下降有關(guān)[7]。本研究顯示，COPD合并PH患者中25（OH）D缺乏者抑郁、焦慮更明顯，生活質(zhì)量更差。調(diào)整年齡、性別等混雜因素后，多元線性回歸分析表明，25（OH）D缺乏對COPD合并PH患者的抑郁和生活質(zhì)量有影響。25（OH）D受體存在于大腦海馬回、扣帶回、下丘腦及黑質(zhì)等部位的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)中，參與調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的合成[13]。25（OH）D通過調(diào)節(jié)酪氨酸羥化酶基因的表達，催化酪氨酸生成多巴胺[14-15]。同時，25（OH）D缺 乏和氧化應(yīng)激損傷有關(guān)[16]，而補充25（OH）D通過其抗氧化活性保護神經(jīng)因子，促進神經(jīng)遞質(zhì)的合成[14]。 因此，25（OH）D缺乏可能通過這些生物學(xué)機制影響患者抑郁情緒的表達。而生活質(zhì)量下降可能的原因有：①25（OH）D水平低下可影響下肢肌力，導(dǎo)致運動不協(xié)調(diào)，跌倒風(fēng)險增加[17]；②25（OH）D 水平低下患者6 min步行距離縮短，活動能力下降[6]；③25（OH）D缺乏還增加呼吸道感染概率，影響肺功能。其機制可能為：①25（OH）D缺乏時氣道上皮免疫細胞誘導(dǎo)的抗菌肽表達減少，對細菌、病毒的防御能力下降[7]；②25（OH）D可以調(diào)節(jié)肺泡上皮細胞、巨噬細胞相關(guān)的肺部固有免疫，③同時調(diào)節(jié)T和B淋巴細胞相關(guān)的獲得性免疫[18]；③25（OH）D缺乏導(dǎo)致呼吸道免疫炎癥反應(yīng)失調(diào)，而補充25（OH）D 后小鼠的肺組織炎癥介質(zhì)減少[19]；④動物研究發(fā)現(xiàn)，母鼠25（OH）D缺乏會抑制子鼠肺的發(fā)育，導(dǎo)致肺泡表面活性物質(zhì)減少[20]；⑤25（OH）D缺乏和COPD反復(fù)發(fā)作和住院有關(guān)，而反復(fù)發(fā)作會加劇肺功能下降[21]；⑥抑郁影響患者治療的依從性及效果，可能也和生活質(zhì)量下降有關(guān)。因此，本研究提示COPD合并PH患者適當補充25（OH）D可能會改善其抑郁情緒及提高生活質(zhì)量。本研究多因素分析時未發(fā)現(xiàn)HAMA評分對25（OH）D有影響，不排除樣本量不大的影響，也可能25（OH）D不是焦慮的獨立危險因素，有待進一步研究。

綜上所述，COPD合并PH發(fā)病率較高，可嚴重影響右心功能，但目前臨床對其認識不足，治療效果不一，應(yīng)引起重視。本研究為COPD合并PH患者補充25（OH）D提供一定的理論依據(jù)，具有重要的臨床意義。但由于樣本量相對較小，為橫斷面研究，具有一定局限性，今后需要多中心、大樣本、前瞻性研究進一步驗證。