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    一種β-內(nèi)酰胺類抗生素溶液劑及其制備方法論述

    2019-07-29 13:49:50陳丙乾陳一銘李紅曉
    中獸醫(yī)學(xué)雜志 2019年8期
    關(guān)鍵詞:溶液劑吡咯烷酮內(nèi)酰胺

    陳丙乾,陳一銘,李紅曉

    (1.河南省新密市畜牧局,452370;2.鄭州科技學(xué)院,河南鄭州450042;3.河南省新密市衛(wèi)健委,452370)

    1 背景技術(shù)

    1.1 β—內(nèi)酰胺類抗生素是指化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有β—內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素,包括臨床最常用的青霉素與頭孢菌素,以及新發(fā)展的頭霉素類、硫霉素類、單環(huán)β—內(nèi)酰胺類等其他非典型β—內(nèi)酰胺類抗生素。此類抗生素具有殺菌活性強(qiáng)、毒性低、適應(yīng)癥廣及臨床療效好的優(yōu)點(diǎn)。

    1.2 各種β—內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制均相似,都能結(jié)合蛋臼,抑制胞壁粘肽合成酶,從而阻礙細(xì)胞壁粘肽合成,使細(xì)菌胞壁缺損,菌體膨脹裂解;并且還可以觸發(fā)細(xì)菌的自溶酶活性。哺乳動物無細(xì)胞壁,不受β—內(nèi)酰胺類藥物的影響,因而本類藥具有對細(xì)菌的選擇性殺菌作用,對宿主毒性小。

    1.3 β—內(nèi)酰胺類抗生素多具水不溶性。目前,臨床使用的β—內(nèi)酰胺類抗生素多為無菌懸液和無菌粉末。其中,無菌粉末多見于青霉素類抗生素和頭孢菌素類抗生素的鈉鹽或鉀鹽,其無菌晶粉在室溫中穩(wěn)定,易溶于水,但水溶液在室溫中不穩(wěn)定,20°C放置24小時(shí),抗菌活性迅速下降,且可生成有抗原性的降解產(chǎn)物;并且臨用前須使用無菌注射用水或無菌生理鹽水稀釋,注入機(jī)體后釋放迅速,很快達(dá)到血藥高峰濃度,作為治療用藥是理想的,但是成本較高。

    1.4 混懸液多見于頭孢菌素游離酸型或酯類頭孢菌素,于動物皮下或肌肉注射使用,但是其缺點(diǎn)是注入機(jī)體后藥效遲緩,在釋放初期不具有較高的血藥濃度,因此單純用山酯類頭孢菌素或頭孢菌素游離酸制備的混懸液作為治療藥物應(yīng)用,效果不十分理想。

    1.5 注射用混懸液或無菌粉末的缺點(diǎn)在于:(1)注射用混懸液必須使用無菌粉末進(jìn)行制備,無菌粉末的成本比非無菌粉末的成本要高很多,并且制備無菌粉末需要投入大量的時(shí)間和勞動力;(2)混懸液不能過濾除菌,若過濾除菌,容易將混懸液中的活性成分去除;(3)混懸液中藥物成分和液體成分具有不均一性,給藥時(shí)藥物劑量存在不確定性;(4)混懸液性質(zhì)不穩(wěn)定,放置一段時(shí)間藥物顆粒會沉降和聚集在容器底部,使用前需用力振蕩使藥物再分散后方可使用,并且由于溫度變化和藥物長時(shí)間沉降于容器底部,會使藥物壓實(shí)或重結(jié)晶;(5)混懸液中藥物粒徑的大小與藥物的生物利用度有直接關(guān)系,藥物粒徑的大小可明顯影響藥物的生物利用度。(6)注射用混懸液和無菌粉末的稀釋劑必須是無菌注射用水、無菌生理鹽水或其他無菌溶劑,這些稀釋劑在溫度低于0℃的環(huán)境中會凍結(jié),使用之前必須加熱才可使用。

    2 技術(shù)組方

    2.1 本方案的β—內(nèi)酰胺類抗生素的溶液劑,包括β—內(nèi)酰胺類抗生素和溶劑,其中,溶劑是2—吡咯烷酮和丙二醇組成的混合溶劑,每100ml混合溶劑中溶解有5~50gβ—內(nèi)酰胺類藥物。2—吡咯烷酮和丙二醇的混合體積比優(yōu)選為1:9~9:1;每100ml混合溶劑中還溶解有0.1~2g的防腐劑;本方案中β—內(nèi)酰胺類藥物可為無菌粉末,也可為非無菌粉末;本方案的溶液劑優(yōu)選是由15~40gβ—內(nèi)酰胺類藥物溶解在100ml混合溶液中制成。

    2.2 所述的β—內(nèi)酰胺類抗生素為青霉素類抗生素或頭孢菌素類抗生素或非典型β—內(nèi)酰胺類抗生素或它們當(dāng)中任意兩種或兩種物質(zhì)以上的混合物。

    2.2.1 所述的青霉素類抗生素為青霉素G或普魯卡因青霉素G或芐星青霉素G或阿莫西林或氨芐西林或羥芐西林或哌拉西林或替卡西林或苯唑西林或氯唑西林或雙氯西林或氟氯西林以及它們相對應(yīng)的鹽中的任意一種或兩種或三種物質(zhì)的混合物。

    2.2.2 所述的頭孢菌素類抗生素為頭孢噻吩或頭孢氨芐或頭孢唑啉或頭孢羥氨或頭孢匹林或頭孢孟多或頭孢克羅或頭孢呋辛或頭孢噻肟或頭孢唑肟或頭孢曲松或頭孢哌酮或頭孢布烯或頭孢丙烯或頭孢他啶或頭孢噻肟或頭孢吡肟或頭孢地尼或頭孢克肟或頭孢拉定或頭孢泊肟酯以及它們相對應(yīng)的鹽中的任意一種或兩種或三種物質(zhì)的混合物。

    2.2.3 所述的非典型β—內(nèi)酰胺類抗生素為亞胺培南或帕尼培南或美羅培南或呋羅培南或氨曲南或卡蘆莫南或頭孢西丁或頭孢美唑或拉氧頭孢以及它們相對應(yīng)的鹽中的任意一種或兩種或三種物質(zhì)的混合物。

    2.3 所述的防腐劑為苯甲醇或乙醇或苯甲酸鈉或苯甲酸或三氯叔丁醇或羥丙丁酯或羥丙甲酯中的一種或兩種或三種物質(zhì)的混合物。

    3 制備方法

    3.1 β—內(nèi)酰胺類抗生素的溶液劑的制備方法如下,取處方量80%的有機(jī)溶劑置于潔凈干燥并可加熱的容器內(nèi),加熱至40~60℃,緩緩加入β—內(nèi)酰胺類抗生素及防腐劑,邊加邊攪拌至完全溶解;放至室溫,定容,過濾,灌封,即得。

    3.2 本方案所用的有機(jī)溶劑為2—吡咯烷酮和丙二醇的混合物。2—吡咯烷酮和丙二醇均為常用的藥用有機(jī)溶劑。

    3.2.1 2—吡咯烷酮,別名2—氧吡咯酮、a—吡咯烷酮、丁內(nèi)酰胺。物理性質(zhì):熔點(diǎn):25℃,閃點(diǎn)(開杯):129℃,沸點(diǎn):24.5℃,自燃溫度:145℃,密度(25℃):1.113g/cm3,粘度(25°C):13.3X10-3Pa。2—吡咯烷酮在25℃以上為液體,是一種無色的、高沸點(diǎn)的極性溶劑。2—吡咯烷酮沒有腐蝕性,具有

    良好的化學(xué)穩(wěn)定性;與水、乙醇、氯仿、苯、乙酸乙酯、二硫化碳混溶;常作為多種藥物的溶劑。

    3.2.2 丙二醇包括1,2—丙二醇和1,3—丙二醇。1,2—丙二醇(propylene Glycoll,2—dihydroxy propane),分子式為:C3H8O2,無色粘稠狀液體,微有辛辣味,與水、丙酮氯仿混溶,溶于醚。物理性質(zhì):凝固點(diǎn):—59℃,燃點(diǎn):421℃,沸點(diǎn)188.2℃,臨界溫度351℃,密度(25℃):1.036g/cm3,臨界壓力:6.099×106pa,閃點(diǎn)(開杯):99℃;1,3—丙二醇(1,3—propanediol,Trimethylene glycol),別名:1,3—二羥基丙烷,分子式為:C3H8O2,無色或黃色液體,粘稠狀稍帶甜味,凝固點(diǎn):—32℃,沸點(diǎn):210~212℃;溶于水和醇、氯仿、丙酮等,但不與苯、四氯化碳、石油醚等混溶。

    丙二醇毒性低,迄今未發(fā)現(xiàn)受害者,對大鼠靜脈注射和腹腔注射半數(shù)致死量LD50為7~8g/Kg、皮下注射致死量LD50為12g/Kg以上,經(jīng)口半數(shù)致死量LD50為28 g/Kg;并且丙二醇的凝固點(diǎn)比較低,在—30℃的環(huán)境中仍不凍結(jié)。

    將2—吡咯烷酮和丙二醇兩種有機(jī)溶劑合理搭配,既可發(fā)揮2—吡咯烷酮的優(yōu)點(diǎn),又可彌補(bǔ)2—吡咯烷酮熔點(diǎn)高的缺點(diǎn),用其制備的藥物制劑,在0℃以下的環(huán)境中不凍結(jié),即使在—20℃的環(huán)境中使用也無須振蕩和加熱,并且不影響藥物的療效。

    3.3 本方案采用有機(jī)溶劑和防腐劑,將β—內(nèi)酰胺類抗生素制備成溶液劑。該溶液劑制備工藝簡單,可采用非無菌原料制備和過濾方法除菌;藥物在溶劑中以小分子的形式均勻分散,進(jìn)入機(jī)體后吸收迅速,可快速進(jìn)入組織中,生物利用度高;可在0℃以下的環(huán)境中用于靶動物不凍結(jié)并且使用前無須振蕩和加熱,可以口服、腸道外給藥和局部給藥。

    4 實(shí)施案例

    4.1 實(shí)施例l:(1) 制劑成分:β—內(nèi)酰胺類抗生素:青霉素5g。溶劑:2—吡咯烷酮10ml,丙二醇90ml。(2)制備方法:取處方量80%的混合溶劑置于潔凈可加熱的容器內(nèi),加熱至40℃,緩緩加入青霉素,邊加邊攪拌至完全溶解;放至室溫,定容,過濾,灌封,即得。

    4.2 實(shí)施例2:(1) 制劑成分:β—內(nèi)酰胺類抗生素:普魯卡因青霉素6g,頭孢氨芐8g,亞胺培南10g.溶劑:2—吡咯烷酮20ml,丙二醇80ml。防腐劑:乙醇1.2g。(2)制備方法:取處方量80%的混合溶劑置于潔凈可加熱的容器內(nèi),加熱至55℃,緩緩加入普魯卡因青霉素、頭孢氨芐、亞胺培南、乙醇,邊加邊攪拌至完全溶解;放至室溫,定容,過濾,灌封,即得。

    4.3 實(shí)施例3:(1) 制劑成分:β—內(nèi)酰胺類抗生素:頭孢噻吩5g。溶劑:2—吡咯烷酮30ml,丙二醇70ml。防腐劑:苯甲醇0.3g。(2)制備方法:用上。

    4.4 實(shí)施例4:(1) 制劑成分:β—內(nèi)酰胺類抗生素:氨芐西林10g,頭孢克羅8g,頭孢西丁6g。溶劑:2—吡咯烷酮40ml,丙二醇60ml。防腐劑:苯甲酸0.4g。(2)制備方法:同上。

    4.5 實(shí)施例5:(1) 制劑成分:β—內(nèi)酰胺類抗生素:替卡西林12g,氯唑西林6g,拉氧頭孢8g。溶劑:2—吡咯烷酮50ml,丙二醇50ml。防腐劑:羥丙丁酯0.6g。(2)制備方法:同上。

    4.6 實(shí)施例6:(1) 制劑成分:β—內(nèi)酰胺類抗生素:頭孢唑肟16g,頭孢克肟8g,卡蘆莫南10g。溶劑:2—吡咯烷酮60ml,丙二醇40mL。防腐劑:羥丙甲酯1.8g。(2)制備方法:同上。

    4.7 實(shí)施例7:(1) 制劑成分:β—內(nèi)酰胺類抗生素:亞胺培南18g,頭孢美唑20g。溶劑:2—吡咯烷酮70ml,丙二醇30ml。防腐劑:苯甲酸鈉2g。(2)制備方法:同上。

    4.8 實(shí)施例8:(1) 制劑成分:β—內(nèi)酰胺類抗生素:哌拉西林10g,替卡西林15g,頭孢吡肟16g。溶劑:2—吡咯烷酮80ml,丙二醇20ml。防腐劑:三氯叔丁醇0.8g。(2)制備方法:同上。

    5 藥效試驗(yàn)

    5.1 β—內(nèi)酰胺類抗生素溶液劑體外藥效學(xué)試驗(yàn)

    體外藥效考察,主要是通過K-B紙片擴(kuò)散法進(jìn)行衡量的,具體是采用K-B紙片擴(kuò)散法對豬鏈球菌、雞大腸桿菌、鴨腸炎沙門氏菌進(jìn)行藥敏試驗(yàn),并與藥物的市售藥敏片進(jìn)行對比。

    操作步驟:按K-B紙片擴(kuò)散法將被檢查細(xì)菌涂布于M-H瓊脂平板上,間隔4.5~5cm貼上各種藥敏試紙(杭州天和微生物試劑有限公司)和自制藥敏片(溶液劑藥敏片,同購買藥敏片含量一致),于37℃培養(yǎng)24h,結(jié)果判定依據(jù)《紙片法抗菌藥物敏感試驗(yàn)操作標(biāo)準(zhǔn)(第四版)》。

    表1 β—內(nèi)酰胺類抗生素溶液劑對豬鏈球菌的藥敏試驗(yàn)結(jié)果

    表2 β—內(nèi)酰胺類抗生素溶液劑對雞大腸桿菌的藥敏試驗(yàn)結(jié)果

    阿莫西林 10 23 23頭孢噻肟 30 25.5 25頭孢呋辛 30 22 21頭孢唑啉 30 19.8 19

    表3 β—內(nèi)酰胺類抗生素溶液劑對鴨腸炎沙門氏菌的藥敏試驗(yàn)結(jié)果

    由表1、2、3可以看出,β—內(nèi)酰胺類抗生素溶液劑對豬鏈球菌、雞大腸桿菌、鴨腸炎沙門氏菌的抑菌圈直徑的大小與市售藥敏片對各菌的抑菌圈直徑大小基本一致,說明其與相對應(yīng)藥物的體外抑菌作用基本相同。

    5.2 β—內(nèi)酰胺類抗生素溶液劑臨床藥效學(xué)試驗(yàn)

    隨機(jī)選擇270只體況正常的7日齡雛鴨,分成9組,每組30只,作治療試驗(yàn),除健康對照組,其余各組每羽鴨按0.15ml腸炎沙門氏菌復(fù)壯菌培養(yǎng)物(約含1.5億活菌)胸部肌肉注射攻毒。攻毒6h鴨群出現(xiàn)沙門氏菌感染癥狀后,按4%,2%,1%的量將本發(fā)明的阿莫西林溶液劑和阿莫西林可溶性粉分別加到高、中、低試驗(yàn)組鴨群的飲水中,自由飲用,連用3d。氟苯尼考溶液(5%)對照組按每1kg飲水lml的量,將氟苯尼考溶液加到飲水中,自由飲用,連用3d。健康對照組不攻毒,飲水中不加藥,感染對照組不喂藥。觀察7d,統(tǒng)計(jì)死亡數(shù)和保護(hù)率。

    6 療效評價(jià)

    6.1 在試驗(yàn)期間,出現(xiàn)沙門氏菌典型癥狀并死亡,尸體剖檢可見心、肝、肺及氣囊等典型的特征性病變,并分離出相應(yīng)病原菌,判斷為感染死亡。根據(jù)存活數(shù)計(jì)算保護(hù)率。

    表4 阿莫西林不同制劑對實(shí)驗(yàn)性鴨腸炎沙門氏菌病的治療試驗(yàn)結(jié)果

    6.2 數(shù)據(jù)顯著性檢驗(yàn)用t檢驗(yàn)。

    結(jié)果表明,兩種阿莫西林制劑均能有效控制腸炎沙門氏菌感染病例臨床癥狀,顯著降低死亡率。本發(fā)明的阿莫西林溶液劑高、中、低三個(gè)劑量組和阿莫西林可溶性粉高、中、低劑量組效果相當(dāng)。兩種阿莫西林制劑高劑量組及氟苯尼考溶液對照組對人工感染腸炎沙門氏菌病鴨均有較好的治療作用,與感染對照組的自然保護(hù)率(73.33%)比較,差異極顯著(P<0.01)。

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