雌孕激素藥物聯(lián)合清宮術(shù)治療稽留流產(chǎn)及防治宮內(nèi)組織粘連的效果

丘春英，李鳳英，姜桂芳

廣東省佛山市順德區(qū)第二人民醫(yī)院產(chǎn)科，廣東 佛山 528305

稽留流產(chǎn)指胚胎死亡但仍稽留宮腔內(nèi)者，孕產(chǎn)物多在癥狀產(chǎn)生1～2月后方排出[1]。近年來(lái)，稽留流產(chǎn)發(fā)生率呈逐年升高趨勢(shì)，有報(bào)道顯示10～14周單胎妊娠孕婦發(fā)生率可達(dá)2%[2]。清宮術(shù)是稽留流產(chǎn)最主要的治療方法，宮腔鏡的應(yīng)用更是使之安全性和療效得到巨大提升[3]。但胚胎死亡后妊娠組織與子宮壁粘連，僅通過(guò)清宮術(shù)治療一方面可能造成子宮內(nèi)膜損傷，另一方面因容易殘留妊娠物有反復(fù)清宮的風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。研究表明，雌孕激素有助于子宮內(nèi)膜修復(fù)，改善內(nèi)分泌[6-7]。對(duì)于清宮術(shù)聯(lián)合雌孕激素藥物治療能否減少稽留流產(chǎn)宮內(nèi)妊娠物殘留，并預(yù)防宮腔粘連的研究，目前國(guó)內(nèi)鮮有相關(guān)報(bào)道。本研究對(duì)宮腔鏡清宮術(shù)圍手術(shù)期聯(lián)合雌孕激素治療稽留流產(chǎn)進(jìn)行研究，觀察臨床療效及術(shù)后宮內(nèi)組織粘連的發(fā)生率，旨在為稽留流產(chǎn)治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

將本院婦科于2017年3月～2018年3月期間收治的84例稽留流產(chǎn)患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（n=42）和觀察組（n=42）。對(duì)照組：年齡20～38歲（26.39±3.85歲）；體質(zhì)量45.5～65.3 kg（57.82±6.56 kg）；孕 次 1～4次 （1.86±0.49次 ）；妊 娠 時(shí) 間 56～148 d（75.62±9.47 d）；胎死宮內(nèi)時(shí)間14～56 d（31.54±12.56 d）；孕囊直徑2～3.5 cm（2.73±0.47 cm）。觀察組：年齡20～39歲（26.61±3.73歲）；體質(zhì)量45.5～66.0 kg（58.15±6.587 kg）；孕次1～4次（1.91±0.53次）；妊娠時(shí)間56～148 d（75.81±9.50 d）；胎死宮內(nèi)時(shí)間15～56 d（31.65±12.33 d）；孕囊直徑2～3.5 cm（2.78±0.51 cm）。兩組患者各項(xiàng)臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《婦產(chǎn)科學(xué)》（第8版）中關(guān)于稽留流產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，且經(jīng)B超檢查確診；知情同意且配合治療及隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：清宮術(shù)禁忌證者；雌孕激素藥物禁忌證者；凝血功能異常者；嚴(yán)重肝、腎等器官功能障礙者；生殖道感染或者先天畸形者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 治療方法

對(duì)照組：患者入院后即行宮腔鏡下清宮術(shù)，宮頸注射1%利多卡因行局部麻醉，宮腔鏡檢查以了解宮腔形態(tài)、深度，孕囊形態(tài)、大小、附著位置后以及蛻膜發(fā)育狀況；吸出孕囊并盡可能徹底清除蛻膜。宮腔鏡檢查妊娠物殘留情況。術(shù)后予以1.5 g頭孢呋辛（深圳立健藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20064532，規(guī)格0.75 g/支）+500 mL生理鹽水靜脈滴注治療，1次/d，連續(xù)治療2 d；口服復(fù)方益母膠囊（山東翔宇健康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z2003006），5粒/次，2次/d，連續(xù)治療7 d。

觀察組：患者入院接受清宮術(shù)前，戊酸雌二醇片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，1 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130009），3 mg/次，1次/d，連續(xù)口服治療5 d。本組宮腔鏡清宮術(shù)操作與對(duì)照組由同一組手術(shù)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行，操作方法一致。手術(shù)結(jié)束后給予頭孢呋辛靜脈滴注和復(fù)方益母膠囊口服治療，劑量與用法同對(duì)照組，在此基礎(chǔ)上術(shù)后口服左炔諾孕酮炔雌醇片（四川川大華西藥業(yè)股份有限公司）黃色每片含左炔諾孕酮0.05 mg與炔雌醇，白片每片含左炔諾孕酮0.075 mg與炔雌醇0.04 mg，棕色每片含左炔諾孕酮0.125 mg與炔雌醇0.03 mg；國(guó)藥準(zhǔn)字H10940204），于月經(jīng)的第3天開始口服，連續(xù)服用21 d，先服黃色片6 d，繼服白色片5 d，最后服棕色片10 d。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判斷

（1）記錄宮腔鏡清宮術(shù)過(guò)程中吸宮次數(shù)，即吸引器進(jìn)出患者宮腔的次數(shù)；（2）囑患者于清宮術(shù)后14 d門診復(fù)查，詢問(wèn)并記錄患者術(shù)后陰道流血時(shí)間，B超測(cè)量子宮內(nèi)膜厚度，探查有無(wú)宮內(nèi)殘留；（4）術(shù)后3月門診隨訪，詢問(wèn)并記錄患者月經(jīng)恢復(fù)情況，有無(wú)下腹部不適癥狀；（5）對(duì)月經(jīng)量減少的患者行宮腔鏡檢查，探查有無(wú)宮內(nèi)組織粘連發(fā)生，參照《宮腔粘連臨床診療中國(guó)專家共識(shí)》中“中國(guó)宮腔粘連診斷分級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)”對(duì)宮內(nèi)組織粘連程度打分并進(jìn)行分級(jí)，其中總分0～8分為輕度，總分9～18分為中度，總分19～28分為重度[9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料和等級(jí)資料表示為率（%），組間比較分別采用卡方檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 陰道流血時(shí)間、月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間、子宮內(nèi)膜厚度比較

兩組術(shù)后陰道流血時(shí)間和清宮術(shù)中吸宮次數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）；但術(shù)后月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間和術(shù)后14 d子宮內(nèi)膜厚度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 兩組陰道流血時(shí)間、月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間、子宮內(nèi)膜厚度、吸宮次數(shù)比較（Mean±SD，n=42）

2.2 宮內(nèi)組織粘連率與程度比較

觀察組與對(duì)照組在清宮術(shù)后3月內(nèi)的宮內(nèi)組織粘連率分別為4.76%（2/42）與21.43%（9/42），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）；兩組宮內(nèi)組織粘連嚴(yán)重程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 兩組宮內(nèi)組織粘連率與粘連程度比較（n=42）

2.3 并發(fā)癥發(fā)生情況比較

觀察組治療后發(fā)生3例并發(fā)癥，發(fā)生率為7.14%，其中閉經(jīng)2例、流產(chǎn)不全1例；對(duì)照組治療后發(fā)生6例并發(fā)癥，發(fā)生率為14.18%，其中閉經(jīng)4例、流產(chǎn)不全2例。兩組并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.211，P=0.137）。

3 討論

稽留流產(chǎn)發(fā)生期間妊娠組織可能與子宮腔壁發(fā)生不同程度的粘連[10]，使得清宮術(shù)治療過(guò)程中容易引起妊娠物殘留、子宮穿孔、子宮內(nèi)膜損傷、術(shù)后宮腔組織粘連發(fā)生率高等問(wèn)題[11]。如何提高清宮術(shù)治療效果，降低術(shù)后宮內(nèi)組織粘連等并發(fā)癥成為婦科醫(yī)生關(guān)注的焦點(diǎn)。有研究表明，稽留流產(chǎn)患者雌二醇水平顯著低于同孕周正常孕婦[12]。清宮術(shù)前口服雌二醇類藥物能夠提高機(jī)體雌二醇水平，加速子宮內(nèi)膜細(xì)胞修復(fù)，軟化妊娠物和宮腔壁之間的粘連，降低清宮術(shù)操作難度，減少妊娠物殘留，避免反復(fù)清宮[13]。清宮術(shù)后周期性應(yīng)用雌孕激素（如戊酸雌二醇/黃體酮，左炔諾孕酮炔雌醇片等）有助于加快子宮內(nèi)膜修復(fù)，減少引導(dǎo)出血時(shí)間，降低術(shù)后感染和宮內(nèi)組織粘連發(fā)生率，已經(jīng)成為常規(guī)治療方法[14-15]。本研究觀察組患者在清宮術(shù)前連續(xù)5 d口服戊酸雌二醇片，術(shù)后連續(xù)21 d口服左炔諾孕酮炔雌醇片，結(jié)果顯示，觀察組術(shù)后月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間少于對(duì)照組，而子宮內(nèi)膜厚度大于對(duì)照組（P＜0.05）；術(shù)后3月內(nèi)宮內(nèi)組織粘連率為4.76%，低于對(duì)照組的21.43%（P＜0.05）；兩組宮內(nèi)組織粘連嚴(yán)重程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組和對(duì)照組治療后并發(fā)癥發(fā)生率分別為7.14%（3/42）和14.18%（6/42），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。左炔諾孕酮具有雄激素、雌激素和抗雌激素等作用，一方面抑制卵巢正常排卵，另一方面還能夠增加宮頸粘液稠度并抑制子宮內(nèi)膜的發(fā)育[16]。炔雌醇也具有抑制促性腺激素的分泌，進(jìn)而抑制卵巢排卵[17]。左炔諾孕酮和炔雌醇兩藥聯(lián)合能夠提高避孕效果，同時(shí)降低不良反應(yīng)發(fā)生率[18-19]。目前多見稽留流產(chǎn)患者清宮術(shù)后雌孕激素序貫療法的報(bào)道，即清宮術(shù)后第5天，先口服戊酸雌二醇治療21 d，并于服用第10天聯(lián)合應(yīng)用黃體酮膠囊，有研究結(jié)果表明，采用清宮術(shù)后戊酸雌二醇+黃體酮序貫治療的稽留流產(chǎn)患者相較于僅采用清宮術(shù)治療的患者，月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間縮短，治療結(jié)束時(shí)子宮內(nèi)膜明顯更厚，宮內(nèi)組織粘連率更低[20]，這與其他研究結(jié)果一致[21-22]。但該種方法服藥繁瑣，容易漏服或者錯(cuò)服，影響療效[23]。本研究中采用的左炔諾孕酮炔雌醇片分為黃色、白色和棕色3種糖衣片，前兩者為第1～11天服用，后者為第12～21天服用，藥品包裝清晰地標(biāo)明了服藥順序，每天服用1片，即可完成治療周期。

綜上所述，清宮術(shù)前口服雌二醇、術(shù)后口服左炔諾孕酮炔雌醇片治療稽留流產(chǎn)可顯著縮短術(shù)后陰道出血時(shí)間，促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)，減少宮內(nèi)組織粘連。由于本研究納入樣本量有限，可能造成結(jié)果偏倚，在后續(xù)研究中需要進(jìn)一步設(shè)計(jì)多中心前瞻性大樣本臨床研究以驗(yàn)證該治療方案的有效性和安全性。