佛山市妊娠期特異血清甲狀腺指標(biāo)參考值的建立及評價

劉 帥，唐杰龍，舒 毅，覃明媚，潘冰冰

南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海醫(yī)院1內(nèi)分泌科，2產(chǎn)科，3統(tǒng)計(jì)室，廣東 佛山 528200

妊娠時，血清甲狀腺素結(jié)合球蛋白及人絨毛膜促性腺激素會增加，導(dǎo)致甲狀腺激素與非妊娠狀態(tài)時的數(shù)值明顯不同[1]，因此評估妊娠期甲狀腺功能的指標(biāo)參考值范圍不同于非妊娠期。然而由于碘營養(yǎng)狀況、甲狀腺功能測定法等原因，各地區(qū)妊娠期甲狀腺指標(biāo)檢測結(jié)果存在差異，我國《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》（2012年版）明確指出：“鑒于各地區(qū)和醫(yī)院建立的參考值上限差別很大，建議各個地區(qū)和醫(yī)院建立自己的妊娠婦女甲狀腺指標(biāo)參考值”[2]。因此建立本地區(qū)妊娠期特異血清甲狀腺參考值，對于內(nèi)分泌科及婦產(chǎn)科醫(yī)生作出正確的臨床診斷十分重要。近年來，廣東省內(nèi)只有幾家醫(yī)院相繼開展妊娠期特異甲狀腺指標(biāo)參考值的研究，但結(jié)果不盡相同，特別是妊娠早期促甲狀腺激素（TSH）參考值范圍。本研究以廣東省佛山市內(nèi)孕婦為研究對象，檢測妊娠三期甲狀腺激素水平，制定妊娠期特異甲狀腺指標(biāo)參考值，為本地區(qū)實(shí)現(xiàn)妊娠期甲狀腺疾病精準(zhǔn)診療提供重要臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為2017年6月～2018年6月在南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海醫(yī)院進(jìn)行產(chǎn)檢的孕婦，回顧性分析其甲狀腺激素水平，包括TSH、游離甲狀腺素（FT4）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）。納入標(biāo)準(zhǔn)采用美國臨床生化研究院（NACB）標(biāo)準(zhǔn)[3]：（1）妊娠婦女樣本量至少120例；（2）排除TPOAb、TgAb陽性者（免疫化學(xué)發(fā)光等敏感測定方法）；（3）排除有甲狀腺疾病個人史和家族史者；（4）排除可見或者可以觸及的甲狀腺腫；（5）排除服用藥物者（雌激素類除外）。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠劇吐。最終篩選出樣本量1386例，包括：孕早期（孕7～12周，T1期）206例，孕中期（孕13～27周，T2期）239例，孕晚期（孕28～40周，T3期）941例。

1.2 方法

檢查時間：T1期、T2期、T3期。采血時的妊娠周期用超聲或最后1次月經(jīng)周期來定義。檢測的甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)包括：血清TSH、FT4、TPOAb、TgAb，上述指標(biāo)均使用西門子醫(yī)療診斷有限公司試劑盒，應(yīng)用西門子公司免疫分析儀（ADVIA Centaur XP）采用化學(xué)發(fā)光酶免疫分析法進(jìn)行檢測。超過試劑盒規(guī)定界值的TPOAb和TgAb值視為抗體陽性。該研究獲得醫(yī)院倫理委員會審查通過。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。非正態(tài)分布多組定量數(shù)據(jù)比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，多組患病率比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

研究對象年齡為30.01±5.03歲，其中T1期29.94±5.93歲；T2期30.07±4.72歲；T3期30.02±4.89歲。

2.2 妊娠期特異甲狀腺指標(biāo)參考值范圍

妊娠期特異TSH、FT4參考值范圍分別為0.03～3.86 mU/L、 11.81～21.86 pmol/L（孕 早 期 ）；0.13～4.50 mU/L、 11.75～20.99 pmol/L（孕 中 期 ）；0.38～4.73 mU/L、10.84～18.48 pmol/L（孕晚期）。隨孕期增加，TSH呈逐漸增加趨勢（P＜0.01，表1、圖1），而FT4則呈明顯下降趨勢（P＜0.01）。

表1 妊娠期特異甲狀腺指標(biāo)參考值范圍

圖1 妊娠三期TSH、FT4變化趨勢

2.3 妊娠三期不同參考值評估甲狀腺疾病患病率

采用上述妊娠期特異甲狀腺指標(biāo)參考值范圍，對2017年6月～2018年6月在我院進(jìn)行產(chǎn)檢的1876名孕婦進(jìn)行甲狀腺疾病患病率的統(tǒng)計(jì)，臨床甲狀腺功能減退癥（甲減）、亞臨床甲狀腺功能減退癥（亞臨床甲減）、甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）、亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥（亞臨床甲亢）的患病率分別為0.00%、0.93%、0.93%、1.55%（孕早期）；0.00%、1.29%、1.29%、3.23%（孕中期）；0.00%、2.11%、0.55%、2.39%（孕晚期）。與試劑盒參考值范圍（TSH 0.55～4.78 mU/L、FT4 8.5～23.5 pmol/L）比較，只有妊娠早期甲亢及三期亞臨床甲亢患病率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與滕衛(wèi)平[3]研究妊娠T1期甲狀腺指標(biāo)參考值（TSH 0.10～4.34 mU/L，F(xiàn)T4 12.30～20.88 pmol/L）比較，4種甲狀腺疾病患病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2～4）。

表2 T1期不同參考值范圍妊娠期甲狀腺疾病患病率[n（%）]

表3 T2期不同參考值范圍妊娠期甲狀腺疾病患病率[n（%）]

表4 T3期不同參考值范圍妊娠期甲狀腺疾病患病率[n（%）]

3 討論

越來越多的國內(nèi)外研究證明，妊娠早期血清TSH上限值明顯高于2.5 mU/L[5-6]。因此，美國甲狀腺協(xié)會在2017年版指南中推薦建立不同人群不同妊娠時期TSH參考值范圍。如果無法建立TSH特異性參考值范圍，建議將妊娠早期TSH的參考值上限定為4 mU/L[7]。這較2011年美國甲狀腺協(xié)會指南中妊娠早期TSH的參考值上限為2.5 mU/L作出了較大的改動。近年我國東北、華中、華南、新疆等部分地區(qū)相繼開展建立妊娠早期甲狀腺指標(biāo)參考值的研究[4,8-11]，結(jié)果顯示不同地區(qū)間妊娠甲狀腺指標(biāo)參考值范圍差別較大，并且有部分地區(qū)TSH參考值上限高于歐美國家，這與種族、地區(qū)碘營養(yǎng)狀態(tài)、甲狀腺功能測定法以及同一方法不同試劑來源有關(guān)。因此各個地區(qū)和醫(yī)院有必要建立妊娠期特異甲狀腺指標(biāo)參考值。

目前廣東省內(nèi)制定妊娠期特異甲狀腺指標(biāo)參考值范圍的地區(qū)有廣州、深圳、中山、佛山、東莞等，T1期TSH上限均低于國內(nèi)其它地區(qū)。廣州地區(qū)開展研究的時間較早，研究結(jié)果顯示妊娠早期血清TSH的參考標(biāo)準(zhǔn)為0.037～3.181 mU/L[12]。深圳研究結(jié)果顯示其T1期TSH參考值范圍與廣州結(jié)果相近，但T2和T3期的TSH參考值無論是下限還是上限都與廣州明顯不同[13]。中山市的研究結(jié)果顯示孕早期血清TSH參考值上限不超過2.5 mU/L，但研究對象里未排除TPOAb、TgAb陽性者[14]。佛山市內(nèi)既往研究結(jié)果顯示TSH參考值上限是6.772 mU/L[15]，顯著高于國內(nèi)外平均水平，可能與其納入研究對象未排除TPOAb、TgAb陽性者，并且數(shù)據(jù)未按早、中、晚孕期分別進(jìn)行分析有關(guān)。

有研究表明血清TSH參考值上限在妊娠7周前幾乎檢測不到其下降，7周后僅出現(xiàn)輕微下降[4]，故妊娠早期TSH參考值范圍適用于孕7～12周的妊娠婦女。本研究以廣東省佛山市孕婦為研究對象，根據(jù)我國《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》推薦的建立妊娠期特異血清甲狀腺指標(biāo)參考值的方法，即依據(jù)NACB標(biāo)準(zhǔn)篩選研究對象入組。本研究收集的T1期數(shù)據(jù)為7～12周，結(jié)果顯示TSH參考值范圍為0.03～3.86 mU/L，參考值上限低于試劑盒和滕衛(wèi)平[4]研究T1期參考值上限，與廣州的研究結(jié)果相近[12]。本地區(qū)T1期TSH參考值范圍的確定對于早期篩查妊娠期婦女甲狀腺疾病有重要臨床價值。此外，本研究結(jié)果顯示隨孕期增加，TSH呈逐漸增加趨勢（P＜0.01），在T2期、T3期的參考值范圍分別為0.13～4.50 mU/L、0.38～4.73 mU/L。

甲狀腺激素在胎兒腦發(fā)育過程中，包括神經(jīng)元細(xì)胞的增殖、遷移和分化中發(fā)揮重要作用。由于胎兒甲狀腺在妊娠18周左右才開始發(fā)揮功能，因此在此前胎兒腦發(fā)育所需甲狀腺激素源于母體通過胎盤運(yùn)送而來。近期一項(xiàng)研究3個國家孕18周前母體FT4和TSH水平與兒童智商和自閉癥的薈萃分析顯示，孕婦早期低甲狀腺素血癥將導(dǎo)致兒童智商，特別是非言語智商的降低，而FT4水平過高將增高后代出現(xiàn)自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)[16]。亦有兩項(xiàng)隨機(jī)對照研究結(jié)果顯示，分別在孕13周和孕16～18周使用左旋甲狀腺素治療亞臨床甲減或低甲狀腺素血癥，均未見明顯改善后代的智商[17-18]，原因可能與治療開始時間較晚有關(guān)。上述研究提示應(yīng)在妊娠早期進(jìn)行FT4篩查，并將FT4維持在正常范圍內(nèi)，以避免出現(xiàn)后代智商水平異常。我們的研究顯示妊娠FT4隨孕周的變化趨勢是明顯下降（P＜0.01），在T1期、T2期、T3期的參考值范圍分別為 11.81～21.86 pmol/L、 11.75～20.99 pmol/L、 10.84～18.48 pmol/L。

妊娠甲狀腺疾病會給母體和子代帶來不良影響。未治療臨床甲減的孕婦，其后代會出現(xiàn)低智商[19]，也會增加早產(chǎn)、流產(chǎn)和妊娠高血壓等風(fēng)險(xiǎn)。妊娠期甲亢會增加孕婦發(fā)生高血壓、甲狀腺危象及充血性心衰風(fēng)險(xiǎn)，子代出現(xiàn)宮內(nèi)生長限制、早產(chǎn)、低體質(zhì)量兒等[20]。因此，醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展甲狀腺疾病篩查對于改善妊娠結(jié)局尤為重要。本研究采用妊娠期特異甲狀腺指標(biāo)參考值范圍計(jì)算妊娠三期甲狀腺疾病患病率，結(jié)果顯示隨孕期增加，亞臨床甲減的患病率逐漸增加，而甲亢和亞臨床甲亢的患病率在T2期最高。與試劑盒參考值比較，只有T1期甲亢及三期亞臨床甲亢患病率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這表明如果用試劑盒的參考值，會導(dǎo)致妊娠期甲亢和亞臨床甲亢的誤診。本研究妊娠三期臨床甲減患病率均為零，可能與孕婦碘營養(yǎng)充足、接受的優(yōu)生優(yōu)育教育，以及醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)早期開展妊娠甲狀腺疾病篩查有關(guān)。

本研究存在以下不足：第一，收集的甲狀腺相關(guān)指標(biāo)數(shù)據(jù)絕大部分不是一個研究對象連續(xù)的檢測結(jié)果，這就混雜了個體差異；第二，沒有評估研究對象碘營養(yǎng)情況，但因我國實(shí)施普遍食鹽加碘，且佛山位于沿海珠三角地區(qū)，因此我們認(rèn)為所有研究對象是碘營養(yǎng)充足的；第三，目前臨床上普遍采用間接法測定FT4，該法受反應(yīng)溫度、緩沖液成分、抗體濃度等影響FT4測定的準(zhǔn)確性。而TT4水平在妊娠7周開始逐漸升高，在妊娠16周數(shù)量趨于平穩(wěn)，并持續(xù)到分娩；且TT4檢測結(jié)果比較穩(wěn)定，因此美國甲狀腺協(xié)會在2017年版指南推薦妊娠16周后通過檢測TT4來更好地評估妊娠甲狀腺水平。本研究回顧性分析所有數(shù)據(jù)，檢測TT4的孕婦比例不足1%，提示產(chǎn)科醫(yī)生在產(chǎn)檢工作中要注意進(jìn)行TT4的篩查。

綜上所述，本研究立題結(jié)合臨床實(shí)際需求，以NACB標(biāo)準(zhǔn)入組研究對象，制定佛山市妊娠特異甲狀腺指標(biāo)參考值，并估算妊娠三期甲狀腺疾病患病率，指出試劑盒會誤診亞臨床甲亢和臨床甲亢。這對于提高本地區(qū)妊娠期甲狀腺疾病診斷符合率，從而進(jìn)行早期干預(yù)，改善妊娠和子代結(jié)局，降低醫(yī)療成本有重要意義，有較好的社會和經(jīng)濟(jì)效益。