食管賁門彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤合并支氣管肺癌：1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王世垚，胡 歡，王亞運(yùn)，張 勇，鄭鵬飛，程志斌

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院普通外科，甘肅 蘭州 730000

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是成人非霍奇金淋巴瘤的一個(gè)亞型，為彌漫性增生的腫瘤性大B淋巴樣細(xì)胞[1]。原發(fā)性胃腸道淋巴瘤是最常見的結(jié)外淋巴瘤，胃、小腸和結(jié)腸較常見，食管受累是罕見的[2]。本病例合并有原發(fā)性支氣管肺癌，極易誤診為胃惡性腫瘤肺轉(zhuǎn)移，目前尚未有食管賁門彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤合并原發(fā)性支氣管肺癌的報(bào)道。

1 病例資料

患者，男，54歲，因“劍突下隱痛1月余，加重伴進(jìn)食后哽咽不適2周”入院。其病史特點(diǎn)如下：患者于入院前1月余無明顯誘因出現(xiàn)劍突下隱痛，伴納差、反酸、呃逆，無惡心、嘔吐，無嘔血、黑便，無腹脹、腹瀉等，未予重視，未行特殊治療。于2周前自覺上述癥狀加重，進(jìn)軟食后出現(xiàn)哽咽不適，尚可流質(zhì)飲食，遂就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行胃鏡檢查示：賁門Ca，為求診治，遂就診于我院，我科以“賁門惡性腫瘤”收住入院?；颊?月體質(zhì)量下降約5 kg，既往持續(xù)性干咳半年，長(zhǎng)期吸煙史30余年，1包/d。查體：腹平軟，未見腸型及蠕動(dòng)波，上腹部壓痛，無反跳痛及肌緊張，Murphy征陰性，肝脾肋下未觸及。肺部聽診右下肺呼吸音減弱。輔助檢查：實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、凝血功能正常，大便潛血+，白蛋白 28.1 g/L，癌胚抗原（CEA）6.22 ng/mL，CA125 42.71 U/mL，神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）13.14 ng/mL，CY211 3.19 ng/mL，甲胚病毒（HAV）、乙肝病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、HIV、梅毒螺旋體（TP）均為陰性。影像學(xué)檢查：腹部超聲提示膽囊多發(fā)結(jié)石，最大1.1 cm；胸腹部CT報(bào)告：右肺下葉病灶并周圍阻塞性炎癥，考慮轉(zhuǎn)移灶；右側(cè)第9肋骨局部皮質(zhì)增厚，建議骨掃描；賁門Ca，累及食管，T3N1M1（圖1A）。胃鏡見距門齒約40 cm至賁門可見環(huán)周潰瘍浸潤(rùn)性病變，侵及食管，底覆污苔，至管腔狹窄，齒狀線無法暴露，考慮為賁門Ca侵及食管（圖1B）。上消化道鋇餐見食管下段粘膜紊亂、中斷，累計(jì)長(zhǎng)度距賁門約6 cm，考慮為賁門Ca，并侵犯食管下段。支氣管鏡見右肺下葉外后基底支被菜花樣新生物幾乎完全阻塞，新生物表面被覆壞死物質(zhì)，凹凸不平，滲血明顯，活檢質(zhì)脆易出血，考慮支氣管肺癌（圖1C）。骨掃描未見明顯異常。胃鏡活檢病理見鱗狀上皮下及黏膜肌層彌漫排列的異型細(xì)胞，胞漿透明，核漿比大、異型深染，考慮：食管下段非霍奇金彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，非生發(fā)中心樣亞型。免疫組化：瘤細(xì)胞示CD20+，CD19α+，CD43部分+，CD3-，cl-2-，CD30-，CD5-，CD10-，Bcl-6-，Mum-1-，C-erB-2-，Syn-，CK8/18-，MYC＜5%+，Ki-67陽性細(xì)胞數(shù)60%（圖2A、B）。支氣管鏡活檢病理見粘膜被覆鱗狀上皮異型增生，異型細(xì)胞呈條索狀、巢團(tuán)狀向纖維間質(zhì)內(nèi)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，細(xì)胞胞界不清，胞核增大，異型、深染，核分裂象易見，考慮：右肺下葉外后基底支鱗狀細(xì)胞癌。免疫組化：癌細(xì)胞示P63（+），CK5/6（+），TTF-1（-），K7（-），yn（-），apsinA（-），i-67陽性細(xì)胞數(shù)1%（圖2C、D）。根據(jù)患者病史、體征及輔助檢查，診斷為：（1）食管賁門連接處彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（根據(jù)Musshoff分期[3]，該病例為II1期）；（2）原發(fā)性支氣管肺癌（根據(jù)國(guó)際肺癌研究學(xué)會(huì)公布的第八版肺癌TNM分期[4]以及與臨床分期的關(guān)系，該病例為IIa期）；（3）膽囊多發(fā)結(jié)石。該病例中，已行R-CHOP方案化療2周期（C13呼吸試驗(yàn)提示HP感染，輔抗HP治療），患者拒絕立刻行肺癌根治性切除術(shù)，遂針對(duì)原發(fā)性支氣管肺癌同時(shí)給予NP方案化療2周期，2月來患者一般狀況可，近期擬行肺癌根治性切除術(shù)[5]（解剖性肺切除+系統(tǒng)性肺門和縱膈淋巴結(jié)清除），術(shù)后擬繼續(xù)行NP方案+R-CHOP方案化療4～6周期[6]。

圖1 影像檢查結(jié)果

圖2 病理圖

2 討論

胃腸道淋巴瘤占結(jié)外淋巴瘤的5%～20%[7]，只占消化道惡性腫瘤的1%～4%[8]，原發(fā)性食管淋巴瘤占胃腸道淋巴瘤的1%[9]，英文文獻(xiàn)報(bào)道的病例不超過30例[10]，最早報(bào)道的原發(fā)性食管非霍奇金淋巴瘤是在1979年[11]，至今關(guān)于原發(fā)性食管非霍奇金淋巴瘤只有少量病例報(bào)道，尚未有食管賁門淋巴瘤合并支氣管肺癌的病例報(bào)道。原發(fā)性消化道淋巴瘤的病因尚不清楚，可能的危險(xiǎn)因素是免疫抑制，如HIV感染[12]，該病例傳染病檢查卻均為陰性，而免疫功能正常的食管淋巴瘤極為罕見，國(guó)內(nèi)外鮮有報(bào)道。原發(fā)性食管淋巴瘤的影像學(xué)特點(diǎn)表現(xiàn)為潰瘍、狹窄、息肉樣腫塊，瘤樣擴(kuò)張和惡性食管氣管瘺（TEF）等，是非特異性的[13]，本病例為潰瘍、狹窄型。TEF是食管淋巴瘤的嚴(yán)重并發(fā)癥，可致嚴(yán)重呼吸道感染致患者死亡。有研究認(rèn)為大多數(shù)惡性食管氣管瘺和食管癌合并肺癌有關(guān)[14]。食管淋巴瘤致食管氣管瘺目前國(guó)內(nèi)外僅有數(shù)例報(bào)道[9]，且不合并有原發(fā)性肺癌。該患者食管淋巴瘤合并支氣管肺癌，屬于TEF高危人群。TEF預(yù)后極差，故因盡早治療原發(fā)病，預(yù)防其發(fā)生。

消化道彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤臨床無特異性表現(xiàn)，位于食管部位的淋巴瘤主要以哽咽癥狀為主，易與食管鱗狀細(xì)胞癌相混淆。胃腸道淋巴瘤癥狀與腺癌相似，總體發(fā)病率偏低，臨床特點(diǎn)不典型，診斷率不高，較易誤診，本病例誤診為賁門癌致肺轉(zhuǎn)移。研究顯示：不同發(fā)病部位的胃腸道淋巴瘤在男女構(gòu)成、發(fā)病年齡、根治性手術(shù)實(shí)施率、臨床分期、腫瘤來源方面無明顯差異[15]。胃腸道淋巴瘤的診斷主要依靠其癥狀、體征及輔助檢查[6]，癥狀通常為胃腸道一般癥狀，如腹痛、消化不良、惡心嘔吐、食欲減退、梗阻、出血及體質(zhì)量減輕等，體征主要有貧血、腹部包塊等，但常出現(xiàn)在病情較晚期且沒有特異性。輔助檢查如腹部平片、CT及消化道內(nèi)鏡檢查等往往無明顯特異性表現(xiàn)，極易造成術(shù)前誤診、漏診。病理活檢及免疫組化是術(shù)前確診的常見方法，也是最主要的方法。內(nèi)鏡超聲由于能夠準(zhǔn)確地描述病變的結(jié)構(gòu)異常和浸潤(rùn)深度，因此在淋巴瘤的評(píng)估和術(shù)前分期中獲得了臨床應(yīng)用。內(nèi)鏡超聲的外觀沒有病征，表現(xiàn)為低回聲或無回聲改變[16]。因胃腸道淋巴瘤的治療方案與其他類型消化道腫瘤明顯不同，故對(duì)懷疑胃腸道淋巴瘤的患者極有必要術(shù)前行病理活檢+免疫組化，提高術(shù)前診斷率。對(duì)肺門部占位性病變，可行支氣管鏡+病理活檢以證實(shí)其病理性質(zhì)。目前關(guān)于消化道淋巴瘤的分級(jí)和分期還沒有形成統(tǒng)一的意見。1993年在瑞士盧加諾召開的一個(gè)國(guó)際研討會(huì)試圖解決這個(gè)問題，提出了盧加諾分期[17]，但這個(gè)分期并沒有被廣泛接受。后來Musshoff分期[3]較多用于臨床，具體分期如下：I期腫瘤局限于胃腸道在橫隔一側(cè)，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，I1期病變局限于粘膜及粘膜下層，I2期病變累及肌層、漿膜及漿膜下層。II期腫瘤從病變部位侵及腹腔、淋巴結(jié)，II1期引流區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（胃旁淋巴結(jié)），II2期遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（腸系膜、腹主動(dòng)脈旁、腔靜脈旁或腹股溝等膈下淋巴結(jié)），IIE病變穿透漿膜層累及鄰近器官或組織。III期病變累及胃及縱膈兩側(cè)淋巴結(jié)。IV期腫瘤巨大，伴有或者不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和彌漫性非胃腸道器官或組織累及。

近年來同一機(jī)體同時(shí)或先后發(fā)生不同腫瘤的報(bào)道越來越多。單一發(fā)生的胃底胃體彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）和原發(fā)性支氣管肺癌較為常見，發(fā)生于食管賁門部的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤偶有報(bào)道，但是食管賁門彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤合并原發(fā)性肺癌尚無相關(guān)報(bào)道。同一機(jī)體發(fā)生不同腫瘤其機(jī)制可能為：（1）引起腫瘤發(fā)病的因素是多方面的，這些因素同時(shí)作用于機(jī)體多個(gè)組織器官，引起不同組織器官同時(shí)或先后發(fā)生腫瘤；（2）在原發(fā)腫瘤基礎(chǔ)上，機(jī)體免疫監(jiān)視功能低下，故易并發(fā)其他腫瘤[18]。若臨床上用單種腫瘤不能完全解釋其臨床表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)注意同時(shí)發(fā)生多個(gè)腫瘤的可能性。該病例中，患者有哽咽不適癥狀，既往半年干咳史，長(zhǎng)期吸煙史，影像學(xué)檢查提示賁門食管惡性腫瘤、肺部占位性病變，為了鑒別是否為轉(zhuǎn)移性肺癌，我們做了食管和肺的組織活檢及免疫組化，確診該病例為食管賁門部彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤合并原發(fā)性支氣管肺癌。

對(duì)于消化道淋巴瘤的治療，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，主要包括手術(shù)、化療和放療，目前在治療方面，趨向于以化療為主的綜合治療方案[19]。大量文獻(xiàn)表明，胃腸道粘膜相關(guān)淋巴瘤（MALT）的發(fā)生與HP感染有關(guān)，對(duì)于HP陽性的早期胃腸道淋巴瘤，根除HP為公認(rèn)的一線治療方案，根除HP后60%～100%的患者可以達(dá)到長(zhǎng)期緩解[20]。與MALT淋巴瘤相似，最近的研究證明局限期DLBCL采取抗HP感染治療后可緩解[21-23]，因此抗原檢查對(duì)胃腸道淋巴瘤患者是必要的。研究認(rèn)為現(xiàn)在或以前有存在HP感染證據(jù)的，除化療外還需行抗生素治療。研究顯示，CHOP方案聯(lián)合放療對(duì)于消化道淋巴瘤療效顯著[22,24]，宜作為首選。近年來研究顯示，隨著靶向治療藥物利妥昔單抗的出現(xiàn)，B細(xì)胞淋巴瘤的治療模式發(fā)生了巨大的變化[24-26]。利妥昔單抗聯(lián)合化療治療消化道淋巴瘤的CR率明顯提高。一份研究報(bào)告顯示[27]，R-CHOP方案化療10年OS為91%～96%，優(yōu)于手術(shù)+放療的局部方案，其10年OS為53%～54%，化療+手術(shù)OS為91%。有文獻(xiàn)報(bào)道R-CHOP組5年OS為100%，而CHOP方案組5年OS為63%。原發(fā)胃腸道淋巴瘤是一類病理類型復(fù)雜的疾病，主要是MALT和DLBCL，前者早期以抗HP治療和局部放療為主，后者則以全身化療為主，手術(shù)在兩者的治療中地位已經(jīng)下降，不常作為首選。但各種治療措施所處的地位尚有爭(zhēng)議，沒有明確的指南，仍需大量前瞻性研究以優(yōu)化消化道淋巴瘤的治療。關(guān)于胃腸道淋巴瘤的預(yù)后，有研究顯示[28]，年齡、性別、B癥狀、發(fā)病部位、ECOG評(píng)分及手術(shù)均與生存期無關(guān)，分期、LDH、IPI評(píng)分、細(xì)胞表型及病理類型與總生存期密切相關(guān)。

總之，本病例根據(jù)病史、體征及影像學(xué)檢查易誤診為賁門癌侵及食管，肺繼發(fā)惡性腫瘤。類似患者術(shù)前有必要完善病理+免疫組化檢查，以明確診斷，得到及時(shí)正確的治療，盡可能延緩患者的生命。