老年結(jié)締組織病相關(guān)肺動脈高壓的臨床特點(diǎn)及預(yù)后的影響因素

肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一類以肺血管阻力進(jìn)行性升高為主要特征的疾病，可導(dǎo)致病人右心衰竭，最終導(dǎo)致死亡[1]。結(jié)締組織疾病是PAH最常見的病因之一，由于結(jié)締組織疾病的發(fā)病特點(diǎn)，通常認(rèn)為結(jié)締組織病相關(guān)肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease，CTD-PAH）多發(fā)于育齡期女性。2007～2009年我國登記的CTD-PAH病人的平均年齡為36歲，然而美國和歐洲的最新數(shù)據(jù)顯示，老年P(guān)AH檢出率不斷增加[2-3]。國外CTD-PAH病人平均年齡為65歲，65歲及以上病人占63%，老年可能是PAH預(yù)后不良的重要因素[4-5]。目前，國內(nèi)尚缺乏針對老年CTD-PAH病人臨床特點(diǎn)及生存預(yù)后的研究，本研究擬通過單中心數(shù)據(jù)比較老年和年輕CTD-PAH病人的不同臨床特征，初步探討老年CTD-PAH病人的臨床特點(diǎn)并尋找影響其預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2009年4月至2018年5月南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的經(jīng)胸超聲心動圖評估肺動脈收縮壓（PASP）≥40 mmHg的住院CTDPAH病人。排除嚴(yán)重肺間質(zhì)疾病、特發(fā)性肺動脈高壓、慢性阻塞性肺疾病相關(guān)肺動脈高壓、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓、左心相關(guān)肺動脈高壓、先天性心臟病相關(guān)肺動脈高壓及其他相關(guān)疾病肺動脈高壓病人。CTD診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)1997年美國風(fēng)濕病協(xié)會（American Rheumatism Association，ACR）標(biāo)準(zhǔn)診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）；（2）根據(jù) 2002年國際分類標(biāo)準(zhǔn)診斷干燥綜合征（Sjogren's syndrome，SS）；（3）根據(jù)1980年 ACR標(biāo)準(zhǔn)診斷系統(tǒng)性硬化癥（systematic sclerosis，SSc）；（4）根據(jù) Sharp 標(biāo)準(zhǔn)診斷混合性結(jié)締組織?。╩ixed CTD，MCTD）；（5）具有臨床和血清學(xué)表現(xiàn)提示系統(tǒng)性自身免疫性疾病但未達(dá)到確定CTD分類標(biāo)準(zhǔn)的病人被定義為未分化CTD（undifferentiated CTD，UCTD）；（6）排除系統(tǒng)性血管炎。 本研究已通過南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（編號：2018-SR-333）。

1.2 研究方法

1.2.1 分組：根據(jù)歐美國家通常定義“老年人”的年齡[4]，將 167例病人分為老年組（65～82 歲，n＝22）和非老年組（20～65歲，n＝145）。

1.2.2 觀察指標(biāo)：（1）人口學(xué)特征：年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）。 （2）臨床特征：原發(fā)病病程、PAH 病程、6 min 步行距離（6-min walking distance，6-MWD）、世界衛(wèi)生組織肺動脈高壓功能分級（WHO-FC）。（3）輔助檢查指標(biāo)：N端腦鈉肽前體（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、血尿酸（uric acid，UA）、經(jīng)胸超聲心動圖參數(shù)、高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描（high resolution computerized tomography，HRCT）參數(shù)。

1.2.3 主要研究終點(diǎn)：生存時(shí)間指病人初次診斷到隨訪截止日期2018年5月，或者在隨訪截止前發(fā)生死亡的時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)評價(jià)連續(xù)變量（正態(tài)或偏態(tài)）的分布。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的連續(xù)變量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。采用χ2檢驗(yàn)和（或）Fisher's精確概率法對分類變量進(jìn)行比較。應(yīng)用Kaplan-Meier分析累計(jì)生存率。因樣本量小，將單因素分析中生存組與死亡組組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素COX回歸，以確定與死亡相關(guān)的危險(xiǎn)因素。計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（HR）和95%置信區(qū)間（CI）來評估關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組基線資料比較 2組間年齡、性別差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），病死率、BMI組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；2 組 CTD 疾病譜不同（P＜0.05），其中，老年組SSc-PAH（27.3%）發(fā)病率最高，非老年組SLE-PAH（45.5%）發(fā)病率最高。2組間原發(fā)病病程、PAH病程、UA、WHO-FC分級差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與非老年組相比，老年組NT-proBNP水平顯著增高（P＜0.05），6-MWD明顯降低（P＜0.05）。 2組間超聲心動圖參數(shù)及HRCT參數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表 1 2組基線資料比較[M（Q1，Q3）]

2.2 2組生存率比較 非老年組1、3、5年生存率分別為87.9%、83.1%、71.6%，老年組 1、3、5年生存率分別為86.4%、76.2%、49.9%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 老年CTD-PAH病人預(yù)后危險(xiǎn)因素分析 單因素分析老年CTD-PAH病人中存活組與死亡組的不同臨床特征差異，其中2組間性別差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其他資料2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。經(jīng)多因素COX回歸分析顯示，男性是老年組死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR＝16.4，95%CI：2.67～100.75，P＝0.003）。

表2 存活組與死亡組基線資料的比較[M（Q1，Q3）]

3 討論

本研究結(jié)果顯示，SSc是老年CTD-PAH最常見的病因，約占總?cè)藬?shù)的27.3%，而年輕CTD-PAH病人以SLE（45.5%）最為常見。我國風(fēng)濕病流行病學(xué)調(diào)查顯示，SLE的患病率（0.001%～0.1%）遠(yuǎn)高于 SSc（0.0065%～0.01%）[6-7]。 而美國 CTD-PAH 病人中，SSc病人占62.2%，平均年齡為61.8歲，SLE病人占17.1%，平均年齡為 45.5歲[8]，SSc-PAH 發(fā)病年齡晚于SLE-PAH可能是老年CTD-PAH病人中SSc比例升高的原因之一。此外，國外一項(xiàng)大的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，≥65歲老年SSc患病率為10%，老年SSc病人較年輕病人更容易合并PAH[9]。因此，對于老年發(fā)病的PAH，在尋找病因時(shí)，需考慮SSc及SLE可能。而對于老年SSc病人更應(yīng)積極進(jìn)行PAH相關(guān)篩查，盡早診斷出合并PAH的病人，及時(shí)給予針對PAH的治療。

本組對象中，老年CTD-PAH病人的NT-proBNP水平更高，6-MWD更低，但其他反映心功能的指標(biāo)如WHO-FC、EF與年輕病人相似；老年病人與年輕病人的PASP雖無差異，但老年病人PASP均值較年輕病人低，這與之前的研究結(jié)果相似。隨著病人年齡的增加，右心功能下降，肺動脈壓隨之下降，使老年P(guān)AH病人平均肺動脈壓及肺血管阻力低于年輕病人[4]。因此，對于老年P(guān)AH病人不能僅憑PASP評估病情，還應(yīng)結(jié)合NT-proBNP、6-MWD等綜合評價(jià)，以防延誤病情。另外，在老年人群中，射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）所致肺高血壓（pulmonary hypertension，PH）發(fā)病率上升且與PAH較難鑒別[10]，錯(cuò)誤的將PH-HFpEF歸類為老年CTD-PAH病人也可能是本研究老年病人NT-proBNP高，6-MWD低，但EF相似的原因之一，因此對于老年CTD-PAH病人，應(yīng)更加注意與PH-HFpEF的鑒別。

本項(xiàng)研究顯示，老年CTD-PAH病人1、3、5年生存率與年輕病人比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與我們的常識似乎相悖。Schachna等[11]發(fā)現(xiàn)年齡是引起硬皮病PAH的一個(gè)危險(xiǎn)因素，然而，我國的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，高齡并不是CTD-PAH的死亡危險(xiǎn)因素[2]。由于醫(yī)療體系不健全和經(jīng)濟(jì)條件差，我國大部分老年CTD病人就醫(yī)率低，不能及時(shí)診斷和治療，這可能會使本研究中的老年人死亡率被低估。另外，年輕SLE病人較老年SLE病人腎損害、神經(jīng)精神癥狀發(fā)生率高，預(yù)后差[12]，因此年輕CTD-APAH病人的死亡病例中有一部分死于原發(fā)病，而不是PAH，這也可能是2組死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原因之一。

本研究發(fā)現(xiàn)，影響老年CTD-PAH病人預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素是男性。越來越多的證據(jù)顯示，性別會對PAH預(yù)后產(chǎn)生影響，且PAH對女性病人的影響大，但女性預(yù)后較男性好[12-13]。其原因可能是雌激素會對女性PAH病人產(chǎn)生保護(hù)作用，因?yàn)樗梢哉T導(dǎo)胰島素樣生長因子，改善心肌收縮性，減輕肺動脈血管收縮[14]。因本研究老年CTD-PAH病人樣本量小，導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)結(jié)果的置信區(qū)間范圍過大，未來需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量證實(shí)本結(jié)果。

本研究是一項(xiàng)單中心回顧性研究，受樣本量有限、倫理問題、隨機(jī)對照試驗(yàn)很難實(shí)施等諸多問題影響，可能存在多種偏倚。且經(jīng)胸超聲心動圖評估PASP對于部分病人估測值誤差較大，如三尖瓣反流峰速難以測量時(shí)，PASP易被低估。總之，本研究結(jié)果表明，老年CTD-PAH病人表現(xiàn)出獨(dú)特的臨床特點(diǎn)，男性可能是影響病人預(yù)后的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，但未來還需進(jìn)一步的研究來確定性別對老年CTD-PAH病人預(yù)后及治療的指導(dǎo)意義，明確其形成機(jī)制，更好地評估和改善老年CTD-PAH病人的預(yù)后。