肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療老年肝癌病人的療效及預(yù)后影響因素分析

肝細(xì)胞癌是世界惡性腫瘤發(fā)病第六位和惡性腫瘤相關(guān)死因第三位[1]。中國是肝癌高發(fā)區(qū)，有超過全球半數(shù)的新發(fā)病例和死亡病例，近年來發(fā)病率呈緩慢上升趨勢，其中60歲以上老年人群的肝癌發(fā)病率相對較高，并且多數(shù)起病隱匿，確診時(shí)已至中晚期，失去手術(shù)根治的機(jī)會(huì)[2]。肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）主要適用于不能手術(shù)根治的中晚期肝癌，臨床上應(yīng)用廣泛，療效確切。本研究回顧性分析了行TACE治療的老年肝癌病人的病史資料，對可能影響其預(yù)后的因素進(jìn)行分析，為提高其治療效果提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取華東醫(yī)院消化內(nèi)科2011年1月至2018年2月行TACE治療的老年原發(fā)性肝癌病人，對病人的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。原發(fā)性肝癌的診斷參照2011年中國抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)修訂的肝癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床診斷為原發(fā)性肝癌；（2）肝功能Child-Pugh分級為A或 B級；（3）既往未行射頻消融治療；（4）不適合或不愿接受外科手術(shù)；（5）未使用索拉非尼；（6）病人知情同意并在本院有倫理學(xué)備案。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）門脈主干癌栓完全堵塞；（2）DSA造影發(fā)現(xiàn)中重度肝動(dòng)脈-門靜脈瘺或肝動(dòng)脈-肝靜脈瘺；（3）合并嚴(yán)重感染；（4）合并多器官功能障礙。

1.2 治療方法 采用改良Seldinger技術(shù)穿刺股動(dòng)脈，置入5F肝動(dòng)脈導(dǎo)管行腹腔干和腸系膜上動(dòng)脈造影，明確腫瘤部位、大小、血供、門脈癌栓等情況，用微導(dǎo)管超選擇至腫瘤供血?jiǎng)用}，行灌注化療（5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+順鉑），繼以超液態(tài)碘油與表阿霉素制成混懸液行動(dòng)脈栓塞（藥物和碘油劑量根據(jù)腫瘤造影情況及臨床指標(biāo)決定），最后予以明膠海綿微粒栓塞腫瘤動(dòng)脈。間隔6周再次行TACE，常規(guī)2次TACE后，根據(jù)定期療效評估結(jié)果按需治療。

1.3 觀察指標(biāo) 收集TACE術(shù)前1周內(nèi)病人的臨床資料，包括性別、肝炎史、腫瘤數(shù)量、腫瘤直徑、門脈分支癌栓、甲胎蛋白（AFP）、凝血酶原時(shí)間（PT）、肌酐（Cr）、血小板（PLT）、白蛋白-膽紅素（ALBI）分級等。ALBI分級＝0.66×lg膽紅素（μmol／L）-0.085×白蛋白（g／L），分為 3 級：1 級（≤-2.60）、2 級（-2.59 ～ -1.39）和 3 級（＞-1.39）[4]。

1.4 隨訪 術(shù)前1周內(nèi)和術(shù)后4周行增強(qiáng)CT或MRI進(jìn)行療效評估，以修正版實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）[5]評估影像腫瘤反應(yīng)，具體如下，完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影均消失；部分緩解（PR）：目標(biāo)病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影的直徑總和縮小30%以上；疾病穩(wěn)定（SD）：縮小未達(dá)到PR或進(jìn)展未達(dá)PD；疾病進(jìn)展（PD）：目標(biāo)病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影的直徑總和增加20%以上或出現(xiàn)新病灶。影像腫瘤反應(yīng)定義為CR+PR，缺乏影像腫瘤反應(yīng)定義為SD+PD。評估工作由2名放射科主治醫(yī)師獨(dú)立完成，如果意見分歧，經(jīng)集體讀片后達(dá)成共識。常規(guī)2次TACE術(shù)后每3～6個(gè)月進(jìn)行療效評價(jià)，療效評估如缺乏影像腫瘤反應(yīng)，在肝功能恢復(fù)良好的基礎(chǔ)上再次行TACE。總生存期（OS）定義為首次TACE至死亡或失訪的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，組間比較應(yīng)用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。采用 Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析；生存率的比較采用log-rank檢驗(yàn)；單因素和多因素分析采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型，計(jì)算死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR）和95%可信區(qū)間（CI）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入老年肝癌病人119例，年齡60～87歲，平均（67.7 ±7.5）歲；男 88例，女 31例；肝硬化111例（93.3%）；其中12例（10.1%）行1次TACE，58例（48.7%）行 2次 TACE，49例（41.2%）行 3次以上TACE，平均行TACE 2.8次（1～7次）。

2.2 影響老年肝癌病人TACE治療預(yù)后因素的生存分析 病人生存期為2～74個(gè)月，中位生存期為24.0個(gè)月，1年、2年和3年生存率分別為75.3%、49.2%和40.2%。ALBI分級為1、2、3級的病人中位生存期分別為39.8個(gè)月、19.8個(gè)月、12.0個(gè)月，出現(xiàn)和缺乏影像腫瘤反應(yīng)的病人中位生存期為30.3個(gè)月和10.5個(gè)月，有和無門脈分支癌栓病人的中位生存期為34.7個(gè)月和9.6個(gè)月，各組組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。不同性別、肝炎史、腫瘤數(shù)量、腫瘤直徑、AFP、INR、肌酐和血小板的中位生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 影響老年肝癌病人TACE治療預(yù)后的單因素生存分析

2.3 影響老年肝癌病人TACE治療預(yù)后的相關(guān)因素分析 COX多因素分析顯示，ALBI分級評分增加、無影像腫瘤反應(yīng)和門脈分支癌栓是影響OS的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。 見表2。

表2 影響老年肝癌病人TACE治療預(yù)后因素的COX回歸分析

3 討論

TACE是我國目前中晚期肝癌的主要治療方法之一，我國的肝癌診療規(guī)范將TACE作為不能手術(shù)切除的中晚期肝癌病人的一線非根治性治療措施，歐美國家常用的巴塞羅那分期（BCLC）也推薦TACE作為中期（B期）肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。但老年肝癌病人絕大多數(shù)存在肝硬化基礎(chǔ)，肝功能損傷更重，并且老年人常合并多種慢性疾病，TACE可能造成多器官功能損傷，對預(yù)后產(chǎn)生不良影響。因此對老年肝癌病人TACE治療的預(yù)后影響因素進(jìn)行研究，有助于確定TACE的受益人群，使治療更有針對性。

與其他的實(shí)體瘤不同，肝癌的治療策略和預(yù)后主要取決于腫瘤負(fù)荷和肝功能儲(chǔ)備，其中肝功能儲(chǔ)備是肝癌預(yù)后的決定性因素。本研究對象大多數(shù)有肝硬化史，TACE可引起一定程度的肝功能損傷，反復(fù)治療尤其容易加重肝損傷，因此準(zhǔn)確地評估肝功能儲(chǔ)備，在臨床決策中非常重要。常用的肝功能評估指標(biāo)中，Child-Pugh評分是評價(jià)肝硬化病人肝功能儲(chǔ)備的最常用指標(biāo)。2015年Johnson等[4]提出ALBI分級用以評價(jià)肝癌病人的肝功能情況，預(yù)測肝癌病人的預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)，ALBI評分越高，肝功能損傷越重，其中位生存期越短，COX回歸分析表明，ALBI評分增加是影響老年肝癌病人預(yù)后的危險(xiǎn)因素，說明老年人肝癌的預(yù)后與肝功能儲(chǔ)備密切相關(guān)。

腫瘤缺血壞死是TACE治療肝癌的目標(biāo)，mRECIST標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)存活腫瘤的概念，通過測量目標(biāo)病灶存活腫瘤的最大直徑，評價(jià)肝癌局部治療的療效。國內(nèi)外多名學(xué)者報(bào)道，mRECIST標(biāo)準(zhǔn)能準(zhǔn)確反映TACE的近期療效，是肝癌TACE術(shù)后生存時(shí)間的預(yù)測因素，明顯優(yōu)于世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)和RECIST標(biāo)準(zhǔn)[6-7]。mRECIST標(biāo)準(zhǔn)的操作方法比歐洲肝病學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)更為簡便易行，自2008年制定標(biāo)準(zhǔn)以來，廣泛應(yīng)用于TACE的療效評估[8]。本研究發(fā)現(xiàn)有影像腫瘤反應(yīng)的病人中位生存期（30.3個(gè)月）比缺乏影像腫瘤反應(yīng)者更長（10.5個(gè)月），COX回歸分析也顯示依據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)缺乏影像腫瘤反應(yīng)是影響老年肝癌病人TACE治療預(yù)后的危險(xiǎn)因素。由此可見，篩選合適的老年肝癌病人進(jìn)行有效的TACE治療可以改善預(yù)后。

門脈癌栓的形成是肝癌晚期的表現(xiàn)，易導(dǎo)致肝癌的肝內(nèi)擴(kuò)散和肝外轉(zhuǎn)移，加重肝功能損傷，引起門脈高壓性并發(fā)癥如食管曲張靜脈破裂和腹水，許多研究發(fā)現(xiàn)門脈癌栓是肝癌預(yù)后的主要影響因素[9-10]。門脈主干癌栓病人的TACE術(shù)后療效不佳，易誘發(fā)術(shù)后消化道出血及肝衰竭，但門脈分支癌栓不是TACE的禁忌證，有研究表明TACE對門脈分支癌栓病人安全有效[11-12]。本研究發(fā)現(xiàn)存在門脈分支癌栓者中位生存期更短，顯示門脈分支癌栓是影響老年人肝癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

本研究結(jié)果顯示，腫瘤的大小與數(shù)量不是老年肝癌病人預(yù)后的危險(xiǎn)因素，Carr等[13]認(rèn)為肝功能在晚期肝癌的預(yù)后評估中比腫瘤特征更重要，Op den Winkel等[14]也認(rèn)為Child-Pugh評分與肝癌預(yù)后的相關(guān)性比TNM分級更密切，但可能因?yàn)楸狙芯课醇{入不適用介入治療的終末期肝癌，并且入選病例的介入治療在一定程度上抑制了腫瘤生長，改善了預(yù)后，因此本研究對象的腫瘤負(fù)荷不是影響老年肝癌預(yù)后的主要因素。

Lencioni等[15]的Meta分析統(tǒng)計(jì)了10108例TACE治療后肝癌病人的1、2和3年生存率分別為70.3%、51.5%和40.4%，中位生存期為19.4個(gè)月。本研究中老年人肝癌TACE治療后的1、2和3年生存率也達(dá)到75.3%、49.2%和40.2%，中位生存期為24.0個(gè)月，生存率和中位生存期未因增齡而降低。之前國內(nèi)也有類似的研究結(jié)果報(bào)道，這可能與老年人肝癌的惡性程度相對較低，病情發(fā)展相對緩慢有關(guān)[16]。

本研究對象的隨訪期較長，采用新近提出的ALBI評分作為肝功能評價(jià)指標(biāo)，mRECIST標(biāo)準(zhǔn)作為介入療效評估標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)ALBI評分增加、缺乏影像腫瘤反應(yīng)和門脈分支癌栓與預(yù)后顯著相關(guān)。研究顯示良好的肝功能儲(chǔ)備和有效的介入治療可以改善老年人肝癌的預(yù)后，為臨床決策提供依據(jù)。