椎旁阻滯聯(lián)合維生素C治療老年胸背部帶狀皰疹的臨床觀察

帶狀皰疹（herpes zoster，HZ）是潛伏在背根神經(jīng)節(jié)中的水痘-帶狀皰疹病毒（varicella zoster virus，VZV），在機(jī)體抵抗力下降時(shí)被激活，引起沿感覺神經(jīng)相應(yīng)節(jié)段皮膚出現(xiàn)皰疹，且大多伴有嚴(yán)重的疼痛[1]。大多數(shù)病人疼痛可在4周內(nèi)逐漸緩解，皮損愈合，如皮損愈合后疼痛仍然持續(xù)且超過1個(gè)月，即發(fā)展為帶狀皰疹后神經(jīng)痛（postherpetic neuralgia，PHN）[2]。 隨著我國(guó)人口老齡化越來越嚴(yán)重，HZ發(fā)病率呈增加趨勢(shì)，且60歲以上HZ病人發(fā)展為PHN的概率高達(dá)50%～75%，而迄今為止對(duì)PHN尚無特效療法[3]。目前，臨床上多采用胸椎旁神經(jīng)阻滯（paravertebral block，PVB）治療胸背部HZ，在超聲引導(dǎo)下將藥物精準(zhǔn)地注射在脊神經(jīng)周圍，以達(dá)到迅速阻斷痛覺傳遞、減輕疼痛的目的[4]。維生素C是一種水溶性抗氧化劑，研究已證實(shí)病毒感染會(huì)使得維生素C的消耗增加，提高血漿維生素C濃度可以清除早期VZV感染產(chǎn)生的活性氧（reactive oxygen species，ROS），從而減輕神經(jīng)性疼痛[5]。目前，國(guó)外已有研究顯示，補(bǔ)充維生素C可在HZ和PHN的治療中起到積極的效果[6]，而國(guó)內(nèi)尚未見報(bào)道。本研究在PVB治療基礎(chǔ)上聯(lián)合維生素C治療胸背部HZ，通過數(shù)字評(píng)分法（numerical rating scale，NRS）和睡眠自評(píng)量表（self-rating scale of sleep，SRSS）評(píng)分、皮疹持續(xù)時(shí)間、治療期間鹽酸曲馬多使用量以及PHN發(fā)生率綜合評(píng)估其療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2016年10月至2018年2月于我院疼痛科住院治療的老年胸背部HZ病人為研究對(duì)象，由門診醫(yī)師根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)納入病人，最終共納入80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將病人分為對(duì)照組（A組）和試驗(yàn)組（B組），每組各40例。本研究為隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，已通過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有病人均簽署知情同意書。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合HZ診斷標(biāo)準(zhǔn)且皰疹位于胸背部（T3～T12脊神經(jīng)支配區(qū)域）；（2）年齡＞60周歲；（3）皰疹出現(xiàn)的時(shí)間均在1周內(nèi)；（4）入院時(shí)NRS評(píng)分≥6分；（5）同意參與本研究并簽署知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）穿刺部位存在皰疹或皮膚感染；（2）合并其他頑固性疼痛且與HZ相關(guān)疼痛無法鑒別者；（3）合并糖尿病、嚴(yán)重高血壓、近期心肌梗死、肝腎功能中重度異常、出凝血時(shí)間異常、過敏體質(zhì)、過度肥胖以及孕婦和哺乳病人；（4）合并痛風(fēng)、高草酸鹽尿癥、尿酸鹽性腎結(jié)石、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥、血色病、鐮形紅細(xì)胞貧血、鐵粒幼細(xì)胞性貧血或地中海貧血病人[7]；（5）有精神疾病或存在認(rèn)知功能障礙者；（6）阿片類藥物過敏及濫用者。

1.1.3 剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入組后未完成治療方案；（2）中途退出或失訪；（3）治療過程中接受了其他治療方案；（4）出院后隨訪期間再次入院或接受其他治療方案者。

1.2 治療方法 2組病人均采用基礎(chǔ)藥物治療和超聲引導(dǎo)下PVB術(shù)，B組同時(shí)靜脈滴注維生素C（維生素C注射液4 g稀釋于250 mL生理鹽水中），A組病人靜脈滴注安慰劑（250 mL生理鹽水），2組滴注時(shí)均進(jìn)行遮光處理，1次／d，持續(xù)1周。

1.2.1 基礎(chǔ)藥物治療：泛昔洛韋膠囊250 mg（迪沙藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào) H20083482），3次／d，連續(xù)服藥1周；甲鈷胺片0.5 mg[衛(wèi)材（中國(guó)）藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20143107]，3次／d。 按照疼痛程度加服鹽酸曲馬多緩釋片[萌蒂（中國(guó)）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19980214]，用藥計(jì)劃：輕度疼痛50 mg，每12 h給藥1次；中度及以上疼痛100 mg，2次／d。加巴噴丁膠囊（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040527）第1 天 100 mg，3 次／d，第 2 天起增量至200 mg，3次／d。補(bǔ)救用藥：所有病人如疼痛控制不佳（NRS評(píng)分≥8分），可使用鹽酸羥考酮10 mg（北京華素制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090214）補(bǔ)救。

1.2.2 超聲引導(dǎo)下PVB治療：所有超聲引導(dǎo)下PVB治療均由同一位對(duì)分組不知情的副主任醫(yī)師完成。方法如下：（1）開放靜脈通路并監(jiān)測(cè)生命體征；（2）根據(jù)皰疹皮損節(jié)段確定阻滯節(jié)段；（3）病人取俯臥位，常規(guī)消毒鋪巾，使用X-PORTE彩色多譜勒超聲診斷儀（索諾聲公司，美國(guó)），超聲探頭采用7.5 MHz線陣探頭，超薄內(nèi)鏡隔離消毒薄膜包裹，從第12肋骨向上尋找并標(biāo)記阻滯節(jié)段棘突，確定穿刺點(diǎn)；（4）將探頭與脊柱垂直，超聲可見胸膜為一條高回聲帶，其上方暗回聲條帶為肋骨，下方可見肺臟無回聲區(qū)域；（5）辨認(rèn)出肋骨、橫突和肋橫突韌帶所組成的三角后，使用20 G局麻針（Braun，德國(guó)），采用平面內(nèi)法從外向內(nèi)進(jìn)針，穿刺到位回抽無異常后，注入藥物（0.5%利多卡因、注射用甲鈷胺1 mg和得寶松1 mL的復(fù)合液，每節(jié)段注射5 mL），超聲所示椎旁間隙被藥物充填，監(jiān)測(cè)生命體征至治療后2 h。住院期間行2次治療，每次間隔1周。

1.3 療效評(píng)定

1.3.1 疼痛程度評(píng)定：采用NRS評(píng)估病人疼痛程度，0分為完全無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛；與治療前比較，治療后NRS改善＜30%為無效，NRS改善30%～70%為好轉(zhuǎn)，NRS改善＞70%為顯效，總有效率＝好轉(zhuǎn)率+顯效率。

1.3.2 睡眠狀況評(píng)定：采用SRSS評(píng)價(jià)病人睡眠狀況，共有10個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目分5級(jí)評(píng)分（1～5分），總分最低分為10分（基本無睡眠問題），最高分為50分（最嚴(yán)重）；分?jǐn)?shù)愈高，說明睡眠問題愈重、愈多[8]。

1.4 觀察指標(biāo) 由另一名不知情的醫(yī)師評(píng)估2組病人治療前，治療后1周，1、2和3個(gè)月時(shí)的 NRS及SRSS評(píng)分；同時(shí)記錄2組病人皮損完全愈合時(shí)間（從皮疹出現(xiàn)第1天至全部結(jié)痂脫落皮膚愈合）、治療期間平均每天鹽酸曲馬多使用量、補(bǔ)救藥物使用例數(shù)和不良反應(yīng)發(fā)生情況；通過門診或電話隨訪，統(tǒng)計(jì)病人皮損完全愈合后1個(gè)月時(shí)PHN發(fā)生率（NRS評(píng)分≥3分）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)判斷連續(xù)型數(shù)據(jù)是否服從正態(tài)分布，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)，組間同一時(shí)間點(diǎn)比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布資料以中位數(shù)（M）和四分位數(shù)間距（IQR）表示，組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)比較采用 Friedman檢驗(yàn)，組間同一時(shí)間點(diǎn)比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率來表示，采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組一般臨床資料比較 B組有1例病人失訪，1例病人因交通意外死亡，其余78病人均完成隨訪。2組病人性別、年齡、患病側(cè)、發(fā)病至治療時(shí)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與A組相比，B組皮損愈合時(shí)間顯著縮短（P＜0.01），PHN發(fā)生率顯著降低（P＜0.05）。 見表 1。

表1 2組一般臨床資料比較

2.2 2組各時(shí)段NRS和SRSS得分比較 治療前，2組病人的NRS和SRSS得分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2組病人各觀察點(diǎn)的NRS及SRSS得分均較治療前顯著下降（P＜0.05），且B組各觀察點(diǎn)的NRS及SRSS得分均低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表 2、3。

2.3 2組療效比較 B組病人治療后1周，1、2、3個(gè)月時(shí)總有效率均明顯高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表4。

2.4 2組鎮(zhèn)痛藥物使用情況和不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組病人治療過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，病人的血壓、呼吸、心率等生命體征監(jiān)測(cè)均顯示平穩(wěn)。B組病人治療期間平均每天曲馬多使用量顯著低于A組（P＜0.05）?？诜幬锏牟涣挤磻?yīng)主要有眩暈、嗜睡、惡心、嘔吐等，2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。A組補(bǔ)救用藥7例，B組1例，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表2 2組各時(shí)段NRS得分比較[M（IQR），分]

表3 2組各時(shí)段SRSS得分比較（±s，分）

表3 2組各時(shí)段SRSS得分比較（±s，分）

注：與治療前比較，?P＜0.05；與 A 組比較，△P＜0.05

組別 治療前 治療后1周 治療后1個(gè)月 治療后2個(gè)月 治療后3個(gè)月A 組（n＝40） 41.13±2.77 29.98±3.32? 28.35±3.52? 26.33±3.94? 24.98±3.76?B 組（n＝38） 40.66±2.69 27.26±3.28?△ 24.21±2.73?△ 22.87±2.75?△ 21.76±2.94?△

表4 2組臨床療效比較（n，%）

表5 2組病人鎮(zhèn)痛藥物使用情況和不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

流行病學(xué)研究顯示，年齡是與HZ發(fā)病最相關(guān)的危險(xiǎn)因素，年齡越大，HZ發(fā)病率越高，病人疼痛強(qiáng)度越大，發(fā)展成為PHN的可能性也越大[9]。60歲以上的HZ病人發(fā)展成為PHN的概率高達(dá)50%以上，因此控制HZ疼痛，加快急性期皮損愈合至關(guān)重要。潛伏在神經(jīng)節(jié)中的休眠病毒在機(jī)體免疫力下降時(shí)可再次激活，侵犯神經(jīng)并沿著受累的神經(jīng)傳播，使外周和中樞神經(jīng)元受損，最終引起炎癥性免疫應(yīng)答。外周神經(jīng)損傷后失去抑制傷害性疼痛信號(hào)傳遞的能力，降低了傷害性疼痛激活的閾值，并產(chǎn)生自發(fā)性異位放電，導(dǎo)致疼痛[10]。研究已證實(shí)，HZ病人早期行神經(jīng)阻滯治療不僅可以迅速緩解疼痛，促進(jìn)皰疹皮損愈合，還可預(yù)防PHN的發(fā)生[11]。本研究中所有PVB操作均采用超聲引導(dǎo)，實(shí)時(shí)引導(dǎo)穿刺針到達(dá)目標(biāo)位置，可以避免損傷血管、神經(jīng)及胸膜，同時(shí)可以觀察藥物擴(kuò)散情況，使藥物療效最大化，效果確切，阻滯過程中及阻滯后均無嚴(yán)重不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生。

維生素C是一種人類不能自身合成的水溶性維生素，口服給藥在短期內(nèi)無法達(dá)到具有治療效應(yīng)的血漿濃度，目前的臨床研究均選用靜脈途徑給藥。Chen等[12]發(fā)現(xiàn)，PHN病人血漿維生素C濃度顯著低于健康人群，并且維生素C濃度與自發(fā)性疼痛的強(qiáng)度有明顯相關(guān)性。維生素C是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中去甲腎上腺素合成的必要條件，而去甲腎上腺素對(duì)傷害感受性傳遞具有下行抑制作用。同時(shí)，在外部充滿維生素C的細(xì)胞中，多巴胺轉(zhuǎn)化為去甲腎上腺素的效率最高[13]。因此，維生素C可以通過增強(qiáng)脊髓下行抑制途徑減輕HZ所致神經(jīng)性疼痛。其次，也有學(xué)者提出維生素C可促進(jìn)免疫細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-6（IL-6）和IL-8，減輕炎癥，并且具有直接的抗病毒效應(yīng)[14]。本研究觀察到試驗(yàn)組病人皰疹皮損持續(xù)時(shí)間較對(duì)照組明顯縮短。目前，背根神經(jīng)節(jié)（DRG）作為初級(jí)傳入神經(jīng)元已成為臨床上介入治療的重要靶點(diǎn)，而維生素C通過緩解局部炎癥反應(yīng)使得DRG的局部微循環(huán)得以改善，同時(shí)減輕神經(jīng)元細(xì)胞的水腫，打斷了炎癥—缺血—炎癥的惡性循環(huán)，從而發(fā)揮良好的治療效果[15]。此外，維生素C作為病毒特異性細(xì)胞免疫中的第一線血漿抗氧化劑，可以通過清除過量的ROS達(dá)到神經(jīng)保護(hù)作用，它在免疫細(xì)胞和神經(jīng)元周圍的高濃度也解釋了其在HZ相關(guān)疼痛中可能具有的積極作用[16]。目前，維生素C在體內(nèi)的代謝過程及轉(zhuǎn)換方式仍無定論，研究報(bào)道在長(zhǎng)期大劑量使用時(shí)會(huì)有一些輕微不良反應(yīng)，如嗜睡、疲勞、血糖升高、靜脈刺激以及惡心嘔吐等[17]。本研究中，試驗(yàn)組病人在PVB基礎(chǔ)上每天靜脈滴注4 g維生素C，結(jié)果顯示其能夠更好地降低疼痛程度、縮短皮損愈合時(shí)間，同時(shí)還可以減少鎮(zhèn)痛藥物的使用、改善睡眠質(zhì)量并且顯著降低PHN的發(fā)生率，且所有病人均未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。

本研究的主要限制是倫理因素，未設(shè)置單一維生素C治療組和空白對(duì)照組。此外，本研究中由于樣本量限制，未設(shè)置維生素C不同劑量組，存在著一定的局限性。以后還需要更大的樣本量結(jié)合更嚴(yán)密的研究設(shè)計(jì)，并且需要更多關(guān)于其藥代動(dòng)力學(xué)的基礎(chǔ)研究以確定最佳給藥劑量和周期。綜上所述，PVB聯(lián)合靜脈滴注維生素C較單一使用PVB效果更佳，能明顯緩解胸背部HZ病人的急性期疼痛，降低PHN發(fā)生率，因而建議將補(bǔ)充維生素C作為HZ病人早期治療的方法之一。