康柏西普玻璃體腔注射聯(lián)合EX－PRESS青光眼引流器植入治療NVG

李 鵬，陳海艷，海 鷗，王 莉，孫彩虹

作者單位:(710054)中國陜西省西安市，空軍第九八六醫(yī)院1眼科;4信息科;2(710054)中國陜西省西安市，國際眼科雜志編輯部;3(710021)中國陜西省西安市，西安醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院眼視光教研室

0 引言

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)是一種難治性青光眼，房角及虹膜新生血管的形成為其主要特征。近年來，糖尿病及血管性疾病發(fā)病率在逐年增加，NVG患者人數(shù)也在上升，患者的生活質(zhì)量受到直接影響，由此也產(chǎn)生了一個(gè)重要的社會問題［1－2］。目前NVG的治療仍是困擾研究者的難題。單純的小梁切除術(shù)降眼壓效果不明顯且有較多的并發(fā)癥，而對睫狀體手術(shù)可能會造成不可逆的低眼壓、眼球萎縮;而單獨(dú)的藥物治療效果有限，易反復(fù)［3－4］。此項(xiàng)課題主要對康柏西普玻璃體腔注射后應(yīng)用EX－PRESS青光眼引流器植入治療NVG進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對象和方法

1.1 對象 患者為2015－01/2018－01來我科就診的NVG病例，共37例37眼;參考部分學(xué)者研究后制定選擇病例的標(biāo)準(zhǔn)［4－5］:納入標(biāo)準(zhǔn):(1)所有患者均符合聯(lián)合手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)。(2)患者經(jīng)過最大劑量的口服及局部抗青光眼藥物后眼壓仍然無法得到控制。(3)臨床已明確是單眼發(fā)病的糖尿病NVG患者。排除標(biāo)準(zhǔn):有嚴(yán)重心腦血管、血液系統(tǒng)疾病等不能耐受眼科手術(shù)者，合并有眼部急性感染，近期眼科手術(shù)史者，對康柏西普注射液過敏者。所有患者均知情同意，并報(bào)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意。根據(jù)隨機(jī)抽簽原則將病例分為試驗(yàn)組17例17眼與對照組20例20眼，年齡30～60歲。試驗(yàn)組中男11例11眼，女6例6眼，年齡41.40±6.44歲;對照組中男12例，女8例，年齡41.30±6.51歲。兩組患者基線資料(性別、年齡等)對比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 藥物治療 所有患者行玻璃體腔注射均按常規(guī)在無菌層流手術(shù)室中操作。患者仰臥于手術(shù)臺，常規(guī)消毒后鋪巾，稀釋抗生素沖洗結(jié)膜囊，用鹽酸奧布卡因眼液滴眼進(jìn)行表面麻醉，開瞼器開瞼，將康柏西普(成都康弘生物科技有限公司生產(chǎn))0.05mL(0.5mg)，于角膜緣后3.5mm睫狀體平坦部用專用29G 1mL注射器進(jìn)行注射。注射后干棉簽按壓，涂抗生素凝膠，包扎術(shù)眼。所有病例均為術(shù)后1wk虹膜表面新生血管退去后，再接受EX－PRESS青光眼引流器植入或小梁切除手術(shù)治療。

1.2.2 手術(shù)治療 鹽酸奧布卡因眼液表面麻醉后，制作基于穹窿的(5mm×5mm)球結(jié)膜瓣和(3mm×4mm)的板層鞏膜瓣，在鞏膜瓣基質(zhì)床上置5－FU溶液棉片。試驗(yàn)組接受EX－PRESS青光眼引流器P50植入術(shù)治療:用25G針頭沿鞏膜瓣下方在透明角膜處水平穿刺入前房，引導(dǎo)器順著穿刺口平行虹膜進(jìn)入前房，旋轉(zhuǎn)后將EX－PRESS青光眼引流器植入后固定;對照組接受小梁切除術(shù):切開小梁網(wǎng)，咬切小梁組織并根切咬切口虹膜組織。10－0顯微縫線縫合板層鞏膜瓣，縫合球結(jié)膜后水密，前房穩(wěn)定，濾過泡隆起，結(jié)膜囊內(nèi)涂抗生素凝膠，包扎術(shù)眼，術(shù)畢。所有手術(shù)實(shí)施均為同一位醫(yī)師完成。術(shù)后待角膜透明后，再分次進(jìn)行全視網(wǎng)膜光凝治療。

1.2.3 觀察指標(biāo) 參照多數(shù)學(xué)者研究制定手術(shù)成功標(biāo)準(zhǔn)如下:均于術(shù)后12mo隨訪，完全成功標(biāo)準(zhǔn):無需使用降眼壓藥物的情況下術(shù)眼眼壓＜21mmHg(1kPa=7.5mmHg)，且無嚴(yán)重眼部并發(fā)癥。部分成功標(biāo)準(zhǔn):加用降眼壓藥物情況下，術(shù)眼眼壓＜21mmHg，且無嚴(yán)重眼部并發(fā)癥。手術(shù)失敗標(biāo)準(zhǔn):術(shù)后加用降眼壓藥物后眼壓仍＞21mmHg，或再次接受抗青光眼手術(shù)治療，或出現(xiàn)嚴(yán)重眼部并發(fā)癥。手術(shù)成功率=(完全和部分成功病例數(shù))/總病例數(shù)×100%［4－5］。眼壓檢查為:每眼測定 3次后取平均值。視力情況以最佳矯正視力(BCVA)及視力改善程度來判定:對所有病例均在術(shù)前及術(shù)后12mo進(jìn)行驗(yàn)光，留存最佳矯正視力數(shù)據(jù)。視力變化評判標(biāo)準(zhǔn):和術(shù)前相比較，驗(yàn)光后的BCVA在視力表上看到行數(shù)的變化分為視力提高、未變、下降。并發(fā)癥情況:統(tǒng)計(jì)術(shù)后12mo時(shí)，出現(xiàn)前房出血、引流器阻塞、惡性青光眼、視網(wǎng)膜或脈絡(luò)膜脫離等并發(fā)癥［4，6］。

表1 術(shù)后12mo兩組患者手術(shù)成功率比較 眼(%)

表2 兩組患者術(shù)后12mo視力變化情況 眼(%)

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS18.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。兩組間手術(shù)成功率比較使用Fisher確切概率法;計(jì)量數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(珋x±s)表示，兩組間各時(shí)間點(diǎn)BCVA的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，各組手術(shù)前后BCVA的比較采用配對樣本t檢驗(yàn);術(shù)后視力變化程度采用Mann－Whitney U檢驗(yàn);兩組患者濾過泡的比較采用等級資料卡方檢驗(yàn);兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)的眼壓比較采用重復(fù)測量資料的方差分析，若組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較兩組間各個(gè)時(shí)間點(diǎn)眼壓的差異，若時(shí)間點(diǎn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，采用LSD－t檢驗(yàn)對各時(shí)間點(diǎn)間進(jìn)行兩兩比較。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組手術(shù)成功率對比 試驗(yàn)組、對照組手術(shù)成功率分別為71%、50%，兩組成功率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.217，P=0.270)，見表 1。

2.2 兩組視力情況對比 術(shù)前試驗(yàn)組BCVA為1.21±0.22，對照組為1.17±0.16，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=－0.97，P=0.34)。術(shù)后 12mo試驗(yàn)組、對照組的BCVA 分別為 1.14±0.18、1.14±0.17，與術(shù)前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=－1.32、0.396，P=0.198、0.696)。術(shù)后12mo兩組視力改善程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U=165，P=0.892，表 2)。

2.3 兩組眼壓對比 兩組各時(shí)間點(diǎn)眼壓比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=496.27，P時(shí)間＜0.0001);各時(shí)間點(diǎn)與分組的交互作用比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間×?xí)r間=2.73，P組間×?xí)r間=0.06);兩組組間眼壓比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=10.0，P組間=0.003)。術(shù)后 1、3、12mo兩組間眼壓比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=－2.46、－2.95、－3.84，P=0.021、0.006、＜0.0001)。兩組組內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)兩兩比較，除術(shù)后12mo與術(shù)后3mo差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外(P＞0.05)，其余各時(shí)間點(diǎn)兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 不同時(shí)間點(diǎn)兩組患者的眼壓比較(珋x±s，mmHg)

2.4 兩組濾過泡對比 術(shù)后12mo，試驗(yàn)組功能性濾過泡(Ⅰ～Ⅱ型濾過泡)率58%，非功能性濾過泡(Ⅲ～Ⅳ型濾過泡)率42%，兩組濾過泡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.10，P=0.147，表 4)。

2.5 并發(fā)癥情況 所有病例術(shù)中均無前房出血;術(shù)后6～12mo，試驗(yàn)組術(shù)后前房積血1眼，1眼出現(xiàn)淺前房，1眼青光眼引流器移位，沒有出現(xiàn)視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜脫離等;對照組術(shù)后淺前房1眼，前房出血1眼，惡性青光眼1眼，無脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥。所有病例的并發(fā)癥在對癥治療后均有所改善。

3 討論

NVG是最早由Weiss等［7］于1963年提出的。研究表明，脈絡(luò)膜新生血管的形成是NVG的病理學(xué)基礎(chǔ)，因缺氧等因素的影響，脈絡(luò)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞功能被破壞，抗血管生成因子、促血管生成因子分泌發(fā)生紊亂，促使形成NVG［4，8］。目前，應(yīng)用藥物療效很差，而因易出血、強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)以及濾過通路的瘢痕化等原因致使常規(guī)的抗青光眼手術(shù)效果差，眼壓失控［9］;本研究中，雖然應(yīng)用了5－FU貼敷抗瘢痕形成，但對所有部分成功和失敗病例結(jié)果來講，因目前絲裂霉素的短缺，可能與未用以往有經(jīng)驗(yàn)的絲裂霉素貼敷有關(guān)，因此也未將瘢痕化情況進(jìn)行討論。而對于NVG，最終無法控制眼壓時(shí)，過去治療常采用對睫狀體進(jìn)行光凝或冷凍等破壞性手術(shù)，甚至摘除眼球以緩解高眼壓導(dǎo)致的頑固性疼痛。

NVG一直是眼科臨床治療的難題。因新生血管的存在很難完成手術(shù)操作，在臨床上，NVG的根本治療是徹底處理眼底缺血狀態(tài)，近些年來，采用抗VEGF藥物玻璃體腔內(nèi)注射來抑制新生血管形成，讓虹膜表面及前房角的新生血管暫時(shí)逐漸消退，小梁網(wǎng)功能得以改善而降眼壓，為青光眼手術(shù)開辟一個(gè)窗口期［9］后再進(jìn)行進(jìn)一步手術(shù)治療。而術(shù)后眼壓降低角膜恢復(fù)透明，又為后面的全視網(wǎng)膜光凝，解除眼底缺血提供條件。我們所有的研究對象，術(shù)后均分次進(jìn)行了全視網(wǎng)膜光凝。

康柏西普是一種基于抗體的基因工程類藥物，是基于VEGF受體的融合蛋白，有多個(gè)靶點(diǎn)、親和力強(qiáng)、作用時(shí)間長等優(yōu)點(diǎn)，能較多地結(jié)合VEGF－A、VEGF－B及胎盤生長因子(PIGF)等，其與VEGF Trap－EYE有相似的結(jié)構(gòu)，不同之處是前者含有 VEGFR－2(KDR)中 Ig樣區(qū)域 4(KDRd4)，使二聚作用增強(qiáng)并改變其三維結(jié)構(gòu)，使VEGF和康柏西普緊緊結(jié)合而徹底穿透視網(wǎng)膜［10］。有研究表明［11］，在治療脈絡(luò)膜新生血管時(shí)，康柏西普對消退新生血管，使其萎縮，減少液體滲漏，減輕水腫有一定的療效。康柏西普注射液的效果等同于其他學(xué)者研究的抗VEGF藥物治療效果［4］。在我們的研究中，康柏西普注射后，所有病例的虹膜新生血管均在3～7d內(nèi)消退，也為我們的下一步治療提供了安全保障。

EX－PRESS青光眼引流器為金屬材質(zhì)，有較好的組織相容性，小體積(長 2～3mm、內(nèi)徑 50μm 或 200μm、外徑0.4mm)，通過穿刺口從板層鞏膜瓣下直接植入前房，使前房與鞏膜下腔溝通，適當(dāng)?shù)膶⒎克髦领柲?nèi)間隙，對眼壓進(jìn)行控制［12］。此手術(shù)實(shí)施較易，微創(chuàng)傷，避免了切除小梁和根切虹膜，有較輕的炎癥反應(yīng)及較好的降壓效果，副作用少［12－14］。在手術(shù)成功率方面，此項(xiàng)研究顯示試驗(yàn)組、對照組分別為71%、50%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);兩組的BCVA與術(shù)前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);與前述學(xué)者［4－6，9］研究結(jié)論不太一致，可能與我們的研究病例數(shù)較少及選擇的患者年齡偏大且均為糖尿病患者等有關(guān)。

能長期的讓NVG患者眼壓穩(wěn)定到正常狀態(tài)并改善視功能是眼科醫(yī)師一直以來研究治療的熱點(diǎn)，因此本研究部分觀察指標(biāo)主要針對術(shù)后12mo后的情況展開。導(dǎo)致NVG視功能下降的直接原因是其并發(fā)癥，當(dāng)視網(wǎng)膜血管阻塞缺血時(shí)，其會向就近的眼內(nèi)組織釋放VEGF因子，并伴隨著房水經(jīng)瞳孔、前房，循環(huán)到房角，在這些流經(jīng)的部位產(chǎn)生新生血管［4，9］。本研究中，因有抗VEGF藥物及5－FU的前期應(yīng)用，加之后續(xù)的手術(shù)及激光治療，各時(shí)間點(diǎn)眼壓比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);試驗(yàn)組與對照組眼壓比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。因?yàn)镋X－PRESS青光眼引流器是用醫(yī)用不銹鋼材料制成，其為適應(yīng)鞏膜及房角的解剖結(jié)構(gòu)而設(shè)計(jì)有一定角度和倒鉤，使其固定于眼球壁相對不移動(dòng)。因其微創(chuàng)性、炎癥及瘢痕反應(yīng)較小，使房水的引流有一定的可控性，術(shù)后高眼壓發(fā)生明顯下降，而且簡單的手術(shù)操作讓患者視功能恢復(fù)更快［4］。青光眼手術(shù)后結(jié)膜濾過泡理應(yīng)是手術(shù)成功的標(biāo)志，而在我們的研究中，試驗(yàn)組與對照組成功濾過泡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，與謝九冰等［4］、?，摰龋?］學(xué)者研究有差別，一方面可能由于我們的觀察研究設(shè)計(jì)不夠細(xì)致，另一方面可能在某些NVG當(dāng)中，濾過泡的成功與眼壓降低不一定成正相關(guān)。當(dāng)然，NVG濾過術(shù)后最大的問題仍然是瘢痕化，在以后的研究中應(yīng)對瘢痕化的情況做以具體總結(jié)分析。

NVG術(shù)后并發(fā)癥很常見，在本研究觀察中，兩組患者術(shù)后的并發(fā)癥在對癥治療后改善，也從另一角度說明輔助治療NVG的EX－PRESS青光眼引流器具有好的可控性，與部分研究者結(jié)果類似［14－15］;而因?yàn)檠蹓嚎刂撇焕硐氲男×呵谐g(shù)仍需我們進(jìn)一步進(jìn)行研究創(chuàng)新與探討。

我們的研究表明，抗VEGF藥物康柏西普玻璃體腔注射并配合EX－PRESS青光眼引流器植入治療NVG，在一定時(shí)期內(nèi)，對降低眼壓，減少并發(fā)癥有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值;當(dāng)然，此項(xiàng)研究在精心設(shè)計(jì)觀察指標(biāo)的同時(shí)，長期的療效還需要增加相應(yīng)的病例數(shù)及多中心、多方面的觀察總結(jié)。