玻璃體腔注射康柏西普對不同OCT分型糖尿病黃斑水腫的療效觀察

任 韓，黃東勉，郭翠玲，何瓊敏

作者單位:(570000)中國海南省?？谑?，海南省中醫(yī)院眼科

0 引言

糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是由于糖尿病引起的黃斑中心2個(gè)視盤直徑范圍內(nèi)的細(xì)胞外液積聚所致的視網(wǎng)膜增厚和硬性滲出沉積，主要表現(xiàn)為患眼視力模糊及下降，嚴(yán)重者可致失明［1］。康柏西普是我國自主研制的一種新型抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)生物制劑，多項(xiàng)研究［2－3］均證實(shí)康柏西普玻璃體腔注射治療DME能顯著改善患眼視力，減輕黃斑區(qū)水腫，臨床療效優(yōu)于傳統(tǒng)的視網(wǎng)膜光凝治療，但臨床應(yīng)用中其療效個(gè)體差異較大。根據(jù)光相干斷層掃描(OCT)顯示的DME形態(tài)，DME被分為彌漫性黃斑水腫(DRT)、囊性黃斑水腫(CME)、漿液性視網(wǎng)膜脫離(SRD)3種類型，康柏西普治療DME的療效差異是否與OCT分型有關(guān)目前少見報(bào)道。本研究旨在通過觀察玻璃體腔注射康柏西普對不同OCT分型DME療效的差異，為預(yù)估患者治療效果和注射次數(shù)提供依據(jù)。

表1 三組患者臨床基線資料比較

1 對象和方法

1.1 對象 本研究為前瞻性研究，選取2016－01/2018－01于我院眼科經(jīng)眼底檢查、熒光素眼底血管造影(FFA)和OCT檢查確診的DME患者96例96眼為研究對象，男47例，女49例，年齡47～71(平均61.3±10.4)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)內(nèi)科確診的2型糖尿病患者，近3mo血糖控制良好(糖化血紅蛋白水平在6.5%～8.6%);(2)OCT檢查顯示黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(CFT)≥250μm;(3)采用ETDRS視力表檢測最佳矯正視力(BCVA)為0.1～0.5;(4)無出血、增生等玻璃體手術(shù)適應(yīng)證;(5)接受玻璃體腔注射康柏西普治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往有眼部手術(shù)史、激光治療史和眼部外傷史者;(2)合并影響視功能的晶狀體混濁的眼部其他疾病者;(3)存在嚴(yán)重全身疾病無法耐受手術(shù)者。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患者入院后均行BCVA、眼底、裂隙燈顯微鏡、FFA、OCT檢查，BCVA檢查采用ETDRS視力表，統(tǒng)計(jì)分析時(shí)轉(zhuǎn)換成最小分辨角對數(shù)視力(LogMAR)。OCT檢查采用頻域OCT儀，由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的技師完成，以患眼黃斑中心凹為掃描中心，掃描長度6mm，可根據(jù)病灶大小對掃描長度進(jìn)行調(diào)整，分辨率5μm，掃描深度4mm，掃描模式為512×128的水平線性掃描，CFT的測量為患眼視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層內(nèi)界膜至視網(wǎng)膜色素上皮層強(qiáng)光帶內(nèi)側(cè)的距離。參照文獻(xiàn)［4］的方法，根據(jù)OCT檢查結(jié)果將入選患眼分為DRT組(35眼)、CME組(33眼)、SRD(28眼)三組，以黃斑區(qū)2個(gè)視盤直徑及以上面積視網(wǎng)膜海綿樣水腫致視網(wǎng)膜內(nèi)彌漫性弱反射為DRT;以黃斑區(qū)視網(wǎng)膜內(nèi)強(qiáng)反射間隔形成大小不一的弱反射囊腔為CME;以中心凹增厚伴凹下液體積聚及視網(wǎng)膜脫離為SRD。

1.2.1 治療方法 三組患眼玻璃體腔注射均由同一醫(yī)師完成，在眼科手術(shù)室按無菌手術(shù)進(jìn)行，術(shù)前3d局部使用左氧氟沙星眼液，4次/d，術(shù)前30min應(yīng)用復(fù)方托吡卡胺充分散瞳，10g/L奧布卡因滴眼液表面麻醉，聚維酮碘常規(guī)消毒，放置開瞼器，于顳下方距角膜緣3.5～4mm處睫狀體平坦部向玻璃體腔內(nèi)垂直進(jìn)針，注射10mg/mL康柏西普(成都康弘生物科技有限公司)0.05mL，拔針后用無菌棉簽壓迫穿刺點(diǎn)防止返流，術(shù)后給予妥布霉素地塞米松眼膏涂眼后無菌眼墊覆蓋，術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用左氧氟沙星眼液局部抗炎3d。1、2mo后實(shí)行第2、3次注射，之后根據(jù)病情需要決定是否再次注射。再次注射標(biāo)準(zhǔn):(1)CFT增加大于100μm;(2)BCVA下降5個(gè)字母。

1.2.2 觀察指標(biāo) 入院后統(tǒng)計(jì)3組患者治療前年齡、性別、糖尿病病程、糖化血紅蛋白、CFT、BCVA、眼內(nèi)壓、DME病程、增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR)所占比例等臨床基線資料，所有患者治療后隨訪6mo，每月隨訪1次，隨訪期間采用與治療前相同的檢查設(shè)備和方法進(jìn)行相關(guān)檢查，記錄3組患眼治療前及治療后1、3、6mo的BCVA和CFT數(shù)據(jù)。統(tǒng)計(jì)3組患眼治療后6mo時(shí)玻璃體注射次數(shù)和視力提高眼數(shù)，以BCVA值(LogMAR)較治療前降低0.3以上為視力提高。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(珋x±s)表示，組間比較采用方差分析，治療前后BCVA和CFT不同時(shí)間點(diǎn)總體差異比較采用重復(fù)測量方差分析，兩兩比較采用LSD－t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床基線資料比較 三組患者在年齡、性別、糖尿病病程、糖化血紅蛋白水平、眼內(nèi)壓、DME病程、PDR所占比例、BCVA等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療前CFT三組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，兩兩比較顯示，SRD組患眼 CFT明顯高于其他兩組(P＜0.05)，DRT組和CME組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表 1。

2.2 三組患眼治療前后BCVA比較 隨訪6mo，三組患眼BCVA呈明顯下降趨勢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=205.880，P時(shí)間＜0.01)，三組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=3.472，P組間=0.042)，組間與時(shí)間存在交互效應(yīng)(F交互=11.615，P交互＜0.01)。DRT 組患眼治療后各隨訪時(shí)間點(diǎn)的BCVA均較治療前顯著提高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，CME組和SRD組治療后3、6mo的BCVA較治療前顯著提高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，DRT組各隨訪時(shí)間點(diǎn)的患眼視力改善情況均優(yōu)于CME組和SRD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，CME組與SRD組各隨訪時(shí)間點(diǎn)的BCVA比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表 2，圖 1。

表2 三組患者治療前后BCVA情況(，LogMAR)

表2 三組患者治療前后BCVA情況(，LogMAR)

組別 眼數(shù) 治療前 治療后1mo 治療后3mo 治療后6mo DRT 組 35 0.82±0.23 0.64±0.21 0.41±0.16 0.43±0.16 CME 組 33 0.83±0.19 0.76±0.21 0.61±0.21 0.62±0.22 SRD 組 28 0.88±0.18 0.82±0.19 0.67±0.18 0.70±0.18

表3 三組患者治療前后CFT情況(，μm)

表3 三組患者治療前后CFT情況(，μm)

組別 眼數(shù) 治療前 治療后1mo 治療后3mo 治療后6mo DRT 組 35 409.29±70.76 321.43±56.28 274.29±47.99 277.86±43.36 CME 組 33 414.62±70.72 340.77±53.77 287.69±38.76 290.77±40.71 SRD 組 28 454.55±77.25 399.09±85.73 358.18±54.74 351.82±58.28

圖1 三組患者治療前后BCVA(LogMAR)比較。

圖2 三組患者治療前后CFT比較。

2.3 三組患眼治療前后CFT比較 隨訪6mo，三組患眼CFT呈明顯降低趨勢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=392.994，P時(shí)間＜0.01)，三組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=5.046，P組間=0.012)，組間與時(shí)間存在交互效應(yīng)(F交互=3.222，P交互=0.029)。三組患眼治療后各隨訪時(shí)間點(diǎn)的CFT均較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，SRD組各隨訪時(shí)間點(diǎn)的CFT均顯著高于CME組和DRT組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，CME組與DRT組各隨訪時(shí)間點(diǎn)的CFT比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表 3，圖 2。

2.4 三組患眼注射次數(shù)和視力提高眼數(shù)比較 隨訪6mo時(shí)DRT組、CME組、SRD組患眼平均注射次數(shù)分別為3.12±1.14、3.87±1.22、4.63±1.36 次，三組患眼注射次數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=11.679，P＜0.01)。隨訪6mo時(shí)DRT組、CME組、SRD組視力提高眼數(shù)分別為22眼(63%)、15眼(45%)、8 眼(29%)，三組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.384，P=0.025)。

3 討論

近年來隨著糖尿病發(fā)病率逐年上升，DME的發(fā)病率也在不斷增加，相關(guān)調(diào)查顯示我國DME發(fā)病率達(dá)35.6%，已成為20～74歲年齡段致盲的主要原因之一，嚴(yán)重影響了患者的視功能和生活質(zhì)量［5］。研究發(fā)現(xiàn)DME患眼玻璃體內(nèi)VEGF水平明顯升高，且高于血管內(nèi)水平［6］。VEGF通過增加血管通透性引起血－視網(wǎng)膜屏障破壞，視網(wǎng)膜微血管滲漏，黃斑區(qū)內(nèi)層視網(wǎng)膜液體積聚是目前公認(rèn)的DME主要發(fā)病機(jī)制［7］，因此抗VEGF治療DME成為近年來的研究熱點(diǎn)。康柏西普是人源化VEGF受體與人免疫球蛋白Fc片段基因重組的高親和力融合蛋白，能有效拮抗VEGF的作用，具有多靶點(diǎn)、親和力強(qiáng)、作用時(shí)間長等優(yōu)勢［8］，多項(xiàng)研究均證實(shí)玻璃體腔注射康柏西普能顯著改善DME患眼視力，減輕黃斑區(qū)水腫［9－10］。本研究也發(fā)現(xiàn)三組患眼經(jīng)玻璃體腔注射康柏西普治療后BCVA均較治療前顯著改善，CFT均較治療前顯著降低，與以往研究結(jié)果一致。

本研究基于 OCT形態(tài)將 DME分成 DRT、CME、SRD三種類型，觀察玻璃體腔注射康柏西普對不同分型療效的差異，為預(yù)估注射次數(shù)和治療效果提供依據(jù)。本研究結(jié)果顯示，DRT組患眼視力獲益最多，CFT回縮最明顯，注射次數(shù)最少，臨床療效最佳。Sheu等［11］研究認(rèn)為DRT可能是DME的早期階段，是一種OCT下既沒有囊樣改變也沒有視網(wǎng)膜下液體積聚的DME，其發(fā)病的病理生理機(jī)制中VEGF起主導(dǎo)作用。因此應(yīng)用康柏西普抗VEGF治療對于DRT型患眼效果顯著。

CEM是在DRT基礎(chǔ)上出現(xiàn)Müller細(xì)胞液化壞死引起囊樣改變所致，發(fā)病機(jī)制除與VEGF相關(guān)外，還與前列腺素及炎性細(xì)胞因子等有關(guān)［12］。Moisseiev等［13］研究顯示單純抗VEGF治療對CME型DME療效并不理想，聯(lián)合玻璃體腔注射糖皮質(zhì)激素可同時(shí)有效拮抗前列腺素及其他炎性因子，療效較單獨(dú)抗VEGF治療顯著。本研究中玻璃體腔注射康柏西普治療CME型DME后的BCVA改善情況雖不及DRT型，但治療后BCVA、CFT均較治療前有顯著改善，且治療后各隨訪時(shí)間點(diǎn)的CFT與DRT組相當(dāng)，治療后6mo視力提高眼數(shù)達(dá)45%，說明VEGF在CME型的發(fā)病機(jī)制中仍產(chǎn)生部分作用，這與Moisseiev等的研究結(jié)果不同，抗VEGF治療CME型DME的療效有待多中心、大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

SRD型DME的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，可能與持續(xù)炎癥及缺血缺氧導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮層結(jié)構(gòu)變形，視網(wǎng)膜色素屏障功能紊亂，引起視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管液體和蛋白滲出至視網(wǎng)膜下有關(guān)［14］。目前尚無VEGF在SRD發(fā)病中作用的報(bào)道，但本研究顯示SRD組治療后BCVA及CFT也較治療前有顯著改善，治療后6mo視力提高眼數(shù)達(dá)29%。說明玻璃體腔注射康柏西普對SRD組患者也有治療作用，其作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，玻璃體腔注射康柏西普可顯著改善不同OCT分型DME患眼的視力，降低CFT，其中DRT型療效最佳，注射次數(shù)最少，SRD型療效最差，注射次數(shù)最多。治療前對DME進(jìn)行OCT分型對DME治療方案選擇及預(yù)后評估有較大的指導(dǎo)意義。本研究為單中心研究，樣本量較少，且OCT檢查僅由兩位技師完成，研究結(jié)果有待多中心、大樣本、長期隨訪的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。