中國(guó)中部地區(qū)1 127例口腔癌預(yù)后影響因素分析

李永紅，王祥財(cái)，許明君，施華球，王釔力， 黃 莉，衷敬華

(1.湖北省天門(mén)市第一人民醫(yī)院腫瘤科，湖北 天門(mén) 431700;2.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤科，江西 贛州 341000)

口腔癌是指一類發(fā)生于口腔的惡性腫瘤,約90%的病理類型屬于鱗狀細(xì)胞癌?？谇话┑陌l(fā)病率相對(duì)較低，僅占全身惡性腫瘤的1.9%～3.5%[1]?？谇话┑陌l(fā)生不僅干擾了患者的日常生活，也對(duì)患者的家庭穩(wěn)定和身體健康構(gòu)成了巨大威脅[2]。其預(yù)后較差，5年生存率約為 50%～ 55%[3]，而且近20年仍未得到改善[4]。同時(shí)預(yù)后存在地區(qū)差異，不同地區(qū)預(yù)后的影響因素不同[5]。這促使人們努力尋找與腫瘤預(yù)后相關(guān)的因素，以采取更有針對(duì)性的措施進(jìn)行預(yù)防和治療。目前我國(guó)有關(guān)口腔癌的大樣本隨訪研究尚少，多數(shù)相關(guān)口腔癌的預(yù)后研究樣本量較小(<300例)，不能充分反映研究人群的總體特征。江西地區(qū)屬于中國(guó)的中部地區(qū)，缺少大樣本口腔癌的流行病學(xué)預(yù)后研究。因此，針對(duì)江西地區(qū)探索影響口腔癌患者預(yù)后的因素，以便采取針對(duì)性的措施進(jìn)行預(yù)防及治療，對(duì)提高本地區(qū)口腔癌患者的生存期，改善遠(yuǎn)期療效具有重要的意義。

1 對(duì)象與方法

1.1一般資料收集贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2007年6月～2017年6月確診的口腔癌患者，共1 127例，男756例，女371例，年齡中位數(shù)53歲(24～86歲)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)手術(shù)或活檢取得組織標(biāo)本，經(jīng)病理確診；(2)原發(fā)性口腔癌的新發(fā)病例；(3)在江西本地居住10年以上；(4)排除繼發(fā)性口腔癌及病情危重或不能清晰回答問(wèn)題者。本研究經(jīng)贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批同意。

1.2方法采用統(tǒng)一編制的調(diào)查表，收集患者的流行病學(xué)資料，調(diào)查內(nèi)容包括患者一般情況；口腔狀況；不良生活習(xí)慣；手術(shù)相關(guān)情況；臨床病理特征；實(shí)驗(yàn)室檢查等，登記患者診治情況表，主要包括診斷情況(口腔癌確診時(shí)間、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、腫瘤部位、病理分級(jí)、TNM分期等)和治療情況(手術(shù)、放療、化療等)?？谇恍l(wèi)生狀況由口腔科醫(yī)生根據(jù)患者的簡(jiǎn)化口腔衛(wèi)生指數(shù)(oral-hygieneindex-simplified,OHI-S)和牙齦指數(shù)(gingival index,GI)做出判斷[6]。在進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)流行病學(xué)調(diào)查時(shí)，同時(shí)記錄患者的身份證號(hào)碼、居住地址、電話號(hào)碼，便于在患者地址變遷時(shí)繼續(xù)保持聯(lián)系。采用前瞻性隨訪研究的方法，通過(guò)電話對(duì)患者進(jìn)行定期追蹤隨訪。在患者出院后，由流行病學(xué)專業(yè)人員通過(guò)電話的方式，每6月收集1次隨訪信息。電話隨訪以連續(xù)3次隨訪失敗才歸為失訪，對(duì)于失訪病例，通過(guò)醫(yī)院門(mén)診或住院信息查詢最近患者信息，剩余的通過(guò)省疾控中心死因系統(tǒng)查詢及公安死因系統(tǒng)查證，以上方法均查不到者，根據(jù)末次電話隨訪時(shí)間，或病案室中末次出院時(shí)間作為其截止時(shí)間。隨訪觀察起始時(shí)間為患者在贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院的確診時(shí)間，存活時(shí)間以月為單位，失訪、死于他病或隨訪截止時(shí)仍存活者視為截尾數(shù)據(jù)。隨訪截止為2017年 6月20日，共收集病例1 127例，截尾數(shù)據(jù)778例 (69%)，其中失訪81例(7.22%)，退出22例(2.12%)。研究的隨訪時(shí)間為1～120月，共隨訪105 245.06人月。口腔癌的分期按2002年 AJCC 口腔癌分期指南進(jìn)行確定。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理對(duì)隨訪獲得的數(shù)據(jù)采用Epidata 3.1雙錄入，應(yīng)用Kaplan-Meier和壽命表計(jì)算不同預(yù)后影響因素的中位生存時(shí)間，繪制生存曲線；Log-rank對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)用于分析比較口腔癌患者不同組間的總生存期(overall survival,OS)；采用COX回歸計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比例(hazard ratio,HR)及其95%可信區(qū)間(confidence intervals,CI)進(jìn)行單因素、多因素分析探討口腔癌預(yù)后的影響因素。所有P值均為雙側(cè)檢驗(yàn)結(jié)果，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05。

2 結(jié) 果

2.1預(yù)后因素與口腔癌患者的總體生存期單因素分析單因素分析結(jié)果顯示：患者的年齡、受教育程度、是否定期口腔檢查、是否每日刷牙、是否有假牙、是否存在牙周炎等口腔疾患、T分期、N分期、浸潤(rùn)深度、是否血管神經(jīng)受侵是口腔癌的預(yù)后影響因素(Log-rank，P<0.05)；患者的居住地、原發(fā)灶部位與口腔癌的預(yù)后無(wú)關(guān)(P>0.05，表1)。

2.2預(yù)后因素與口腔癌患者的總體生存期多因素逐步回歸分析在單因素分析的基礎(chǔ)上，采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素逐步回歸分析(后退法，入選標(biāo)準(zhǔn)0.05，剔除標(biāo)準(zhǔn)0.10)。結(jié)果顯示患者年齡、T分期、N分期、浸潤(rùn)深度、是否存在血管/神經(jīng)受侵是影響口腔癌總體生存期的預(yù)后因素(表2)。

表1 預(yù)后因素與口腔癌患者的總體生存期單因素分析

表2 預(yù)后因素與口腔癌患者的總體生存期多因素分析

2.3口腔癌患者的總體生存期情況對(duì)1 127例口腔癌患者共隨訪105 245.06人月，通過(guò)壽命表法分析隨訪資料，結(jié)果顯示該組口腔癌術(shù)后1、3、5、10年生存率分別為97%、75%、55%、34%，根據(jù)Kaplan-Meier得出所有患者平均中位生存時(shí)間為87.186月，平均生存時(shí)間(89.000±12.764)月。

3 討 論

口腔癌是頭頸部最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，居頭頸部腫瘤的第2位[1,7-8]。發(fā)生口腔癌的風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡增加而增加，大多數(shù)病例發(fā)生在50歲以上的人群中。大約6%的口腔癌發(fā)生在45歲以下的年輕人身上，雖然以手術(shù)切除為主的治療對(duì)口腔癌原發(fā)灶的控制率有了顯著提高，但是其5年生存率仍為50%～ 55%[3]。近20年來(lái)，雖然采用多種方法提高口腔癌患者的生存質(zhì)量，但5年生存率并沒(méi)有得到明顯改善[4]。 在國(guó)內(nèi)，聯(lián)合有關(guān)治療狀況、病理分期、口腔衛(wèi)生狀況等多個(gè)因素與口腔癌生存的大樣本隨訪研究較少。因此，筆者針對(duì)中國(guó)中部的江西地區(qū)開(kāi)展針對(duì)性預(yù)后因素調(diào)查，對(duì)提高本地區(qū)口腔癌的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間有重大意義。

3.1口腔癌患者一般情況(年齡、文化程度、居住地)與預(yù)后的關(guān)系患者年齡一直是影響口腔癌患者存活率的重要因素。我們的研究顯示：相對(duì)于年齡≥80歲的口腔癌患者，<30、30～39、40～49、50～59、60～69、70～79患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，其死亡風(fēng)險(xiǎn)及95%CI分別為0、0.125(0.026,0.589)、0.535(0.225,1.273)、0.384(0.132,1.115)、0.411(0.148,1.145)、1.107(0.477,2.568)。提示隨著年齡的增加，年長(zhǎng)患者發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加，并且無(wú)論是單因素和多因素COX回歸分析，它們之間是有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。有調(diào)查報(bào)告認(rèn)為[9]，口腔癌的發(fā)生與社會(huì)地位、經(jīng)濟(jì)狀況有關(guān)，大多發(fā)生在社會(huì)底層人群和低收入者。Warnakulasuriya S[10]納入了41項(xiàng)研究，其中符合標(biāo)準(zhǔn)的患者有15 344例和33 852例對(duì)照。與高SES(socioeconomic status)的患者相比，受教育程度低的患者合并口腔癌的風(fēng)險(xiǎn)較高，為1.85倍(95%CI:1.60～2.15)；低收入人群合并發(fā)生口腔癌的風(fēng)險(xiǎn)為2.41倍(95%CI:1.59～3.65)。因此認(rèn)為低SES相關(guān)的因素增加患口腔癌風(fēng)險(xiǎn)。Giraldi L[11]對(duì)5項(xiàng)進(jìn)入臨床研究中的4 759例HNC患者進(jìn)行COX多因素回歸分析后認(rèn)為低教育水平是OS的獨(dú)立預(yù)后不良因素(HR=2.54,95%CI：1.01～6.38)。本研究顯示：相對(duì)于文盲，小學(xué)初中、高中以上文化程度患者死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯下降，其死亡風(fēng)險(xiǎn)及95%CI分別為0.483(0.268,0.871)、0.383(0.181,0.813)；對(duì)患者居住地的觀察，發(fā)現(xiàn)患者的居住地(城市和農(nóng)村)對(duì)預(yù)后無(wú)明顯影響(P=0.107)。文化程度高有好的預(yù)后，不同文化程度對(duì)待疾病的理解和心態(tài)不同，患者的依從性也不同，可能會(huì)導(dǎo)致不同的預(yù)后。居住地對(duì)預(yù)后無(wú)明顯影響，可能跟中國(guó)目前高度發(fā)達(dá)的交通有關(guān)。

3.2口腔癌患者口腔狀況(是否每日刷牙，牙周炎或牙髓炎，是否有假牙，定期口腔檢查等)與預(yù)后的關(guān)系口腔癌原發(fā)于口腔黏膜，長(zhǎng)期受口腔內(nèi)各種細(xì)菌的污染，口腔腫瘤表面往往沉積較多致病微生物，口腔衛(wèi)生差，容易引起術(shù)后炎癥，刺激炎癥信號(hào)通路，在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮癌癥細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移的作用，進(jìn)而影響腫瘤的預(yù)后生存情況。Nagao T等[12]認(rèn)為這些口腔病變與口腔環(huán)境，包括清潔度、酸堿度、有氧情況等互為因果關(guān)系。本研究顯示：口腔狀況與口腔癌的預(yù)后密切相關(guān)，口腔衛(wèi)生差導(dǎo)致牙周炎或牙髓炎時(shí)可增加口腔癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)，其風(fēng)險(xiǎn)比及95%CI為2.460(1.441,4.200)；假牙可增加口腔癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)，其風(fēng)險(xiǎn)比及95%CI為2.460(1.441,4.200)；定期口腔檢查可減少口腔癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)，其風(fēng)險(xiǎn)比及95%CI為0.527(0.311，0.893)；每天刷牙可減少口腔癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)，其風(fēng)險(xiǎn)比及95%CI為0.488(0.2388，0.828)。研究結(jié)果提示：堅(jiān)持每天刷牙，改善口腔衛(wèi)生，定期口腔檢查，清除假牙等因素有利于改善口腔癌患者的預(yù)后。

3.3口腔癌患者原發(fā)部位，浸潤(rùn)深度，T分期，N分期與預(yù)后的關(guān)系由于不同的原發(fā)部位，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率不同，導(dǎo)致預(yù)后不同。Brown JS[13]回顧性分析了508例口腔癌患者，發(fā)現(xiàn)硬腭癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率明顯高于口腔其他部位腫瘤，生存率也明顯下降。本研究顯示：不同的原發(fā)灶部位與口腔癌患者的預(yù)后無(wú)關(guān)(P=0.694)，可能與樣本量不足有關(guān)?？谇话┙?rùn)深度會(huì)影響預(yù)后。已有大量文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)[14]，腫瘤浸潤(rùn)深度與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有顯著的相關(guān)性。在多因素分析中，腫瘤浸潤(rùn)深度是具有獨(dú)立預(yù)后價(jià)值并與腫瘤大小相關(guān)聯(lián)的指標(biāo)，特別是當(dāng)腫瘤局限于T1、T2期時(shí)，通過(guò)觀察腫瘤浸潤(rùn)深度有助于判斷患者預(yù)后。Fukano H等[15]也認(rèn)為浸潤(rùn)深度是口腔早期鱗狀上皮癌最重要的預(yù)后因子。本研究顯示：口腔鱗狀細(xì)胞癌浸潤(rùn)深度≥4 mm可增加口腔癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，其風(fēng)險(xiǎn)比及CI為1.996(1.168，3.411)。腫瘤對(duì)血管神經(jīng)的侵犯一直被視為重要的病理因素。曾有學(xué)者將其作為病理分級(jí)的指標(biāo)之一。Wu等[16]將171例早期舌癌患者根據(jù)是否存在神經(jīng)、血管-淋巴管侵犯分為2組，發(fā)現(xiàn)組間頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(44.4%∶ 19.4%)存在顯著差異，有神經(jīng)、血管-淋巴管侵犯組頸部復(fù)發(fā)率更高，預(yù)后更差。本研究結(jié)果顯示：有血管神經(jīng)的侵犯可增加口腔癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，其風(fēng)險(xiǎn)比及其95%CI為2.211(1.270,3.848)。T分期基本代表腫瘤大小，一般認(rèn)為腫瘤直徑越大，越容易出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，預(yù)后越差。本研究顯示：隨著T分期的增加，口腔的死亡風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加，T4患者是T1患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的5.154倍，95%CI置信區(qū)間為(1.172，22.671)。它們之間差異有意義(P=0.016)。臨床很早就發(fā)現(xiàn)，口腔癌患者是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)是單側(cè)還是雙側(cè)，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的大小、數(shù)目、解剖水平，是否有淋巴結(jié)的包膜外浸潤(rùn)等指標(biāo)是患者生存率相關(guān)的預(yù)后指標(biāo)[17]。本研究顯示，隨著N分期的增加，口腔癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加，N3患者是N1患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的3.95倍，95%CI置信區(qū)間為(1.150，13.571)。它們之間差異有意義(P=0.016)。

綜上所述，對(duì)口腔癌患者加強(qiáng)健康教育，適當(dāng)鍛煉，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，改善患者臨床狀況，改善口腔衛(wèi)生，重視腫瘤的臨床病理特征，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，定期復(fù)查及時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤的轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，可以有效提高口腔癌患者的生存率及預(yù)后。