丁苯酞軟膠囊聯(lián)合清腦益智方治療血管性癡呆療效觀(guān)察

李 琦

(西安市中醫(yī)醫(yī)院腦病科，陜西 西安 710021)

血管性癡呆(vascular dementia,VD)是由低灌注性腦血管疾病引起，其以理解能力遲鈍、記憶力減退、精神情緒異常等認(rèn)知功能障礙為主要臨床表現(xiàn)[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)55歲以上人群的癡呆發(fā)病率約為4%，其中VD約占70%，成為危害中老年人群身心健康的主要重要疾病之一[2]。目前，VD尚無(wú)治愈性方法，西醫(yī)多采用針對(duì)原發(fā)性腦血管疾病與促進(jìn)腦功能恢復(fù)藥物進(jìn)行治療。丁苯酞軟膠囊的主要活性成分為丁苯酞，適用于缺血性腦卒中的治療，可通過(guò)多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)阻斷腦損傷病理過(guò)程，改善中樞神經(jīng)功能，但單一應(yīng)用丁苯酞軟膠囊治療的效果欠佳[3]。中醫(yī)治療疾病擁有獨(dú)特的理論體系與豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，清腦益智方是由《醫(yī)林改錯(cuò)》中的補(bǔ)陽(yáng)還五湯化裁而來(lái)，可保護(hù)大腦組織細(xì)胞，提高認(rèn)知功能。本研究旨在探討丁苯酞軟膠囊聯(lián)合清腦益智方治療VD的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2014年4月至2017年5月西安市中醫(yī)醫(yī)院腦病科收治的VD患者為研究對(duì)象，病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國(guó)老年人認(rèn)知障礙診治流程專(zhuān)家建議》[4]中和《血管性癡呆的診斷、辨證及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[5]中VD診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)總體衰退量表(global deterioration scale,GDS)分級(jí)≤5級(jí)；(3)患者治療依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)并發(fā)心、肝、肺、腎嚴(yán)重功能障礙者；(2)并發(fā)惡性腫瘤者；(3)入組前14 d內(nèi)接受過(guò)相關(guān)治療者；(4)對(duì)本研究相關(guān)藥物過(guò)敏者。本研究共納入VD患者86例，根據(jù)治療方法將患者分為觀(guān)察組和對(duì)照組，每組43例。對(duì)照組：男28例，女15例；年齡55～86(72.86±6.57)歲，體質(zhì)量49～88(65.76±8.38)kg，病程 3～25(10.47±3.74)個(gè)月；GDS分級(jí)：2級(jí)4例，3級(jí)8例，4級(jí)29例，5級(jí)2例；原發(fā)疾病：缺血性腦卒中25例，出血性腦卒中18例；并發(fā)癥：高血壓6例，高脂血癥10例，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病4例，糖尿病7例。觀(guān)察組：男30例，女13例；年齡52～85(71.93±6.54)歲，體質(zhì)量50～87(65.83±7.92)kg，病程2～26(10.19±4.10)個(gè)月；GDS分級(jí)：2級(jí)5例，3級(jí)10例，4級(jí)27例，5級(jí)1例；原發(fā)疾?。喝毖阅X卒中28例，出血性腦卒中15例；并發(fā)癥：高血壓7例，高脂血癥8例，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病5例，糖尿病4例。2組患者的性別、年齡、體質(zhì)量、病程、GDS分級(jí)、原發(fā)疾病及并發(fā)癥比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者知曉本研究目的和方法，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法2組患者均給予營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)、調(diào)節(jié)血脂、改善腦循環(huán)等常規(guī)治療，對(duì)照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予丁苯酞軟膠囊(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050299)200 mg，口服，每日3次，4周為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。觀(guān)察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予清腦益智方治療，方劑組成：人參5 g，丹參12 g，麥冬12 g，川芎10 g，浙貝母12 g，郁金9 g，黃連6 g，遠(yuǎn)志10 g，熟地黃20 g，山藥15 g，石菖蒲10 g，枸杞子12 g，山萸肉12 g，炙甘草9 g；水煎取汁，每劑300 mL，每日1劑，分早晚2次口服，4周為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

1.3.1 血清學(xué)指標(biāo)2組患者分別于治療前后采集肘靜脈血6 mL，3 000 r·min-1離心10 min，取上清液。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清丙二醛(malondialdehyde,MDA)、過(guò)氧化氫酶(catalase,CAT)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)水平，雙抗體夾心法測(cè)定血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平，試劑盒均購(gòu)自上海索寶生物科技有限公司。

1.3.2 簡(jiǎn)易精神狀況檢查(mini-mental state examination,MMSE)評(píng)分2組患者分別于治療前后進(jìn)行MMSE評(píng)分，包含時(shí)間定向、地點(diǎn)定向、語(yǔ)言即刻記憶、注意和計(jì)算、短程記憶、物體命名、語(yǔ)言復(fù)述、閱讀理解、語(yǔ)言理解、言語(yǔ)表達(dá)、圖形描畫(huà)等多個(gè)維度，共19個(gè)項(xiàng)目，滿(mǎn)分30分，分值越高，患者認(rèn)知功能越好。

1.3.3 臨床療效根據(jù)患者GDS分級(jí)評(píng)估臨床療效，GDS分級(jí)改善>2級(jí)為顯效，GDS分級(jí)改善1～2級(jí)為有效，GDS分級(jí)無(wú)改善為無(wú)效；總有效率=顯效率+有效率[6]。

2 結(jié)果

2.1 2組患者血清學(xué)指標(biāo)比較結(jié)果見(jiàn)表1。治療前2組患者血清MDA、CAT、GSH-Px、SOD、BDNF及VEGF水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后2組患者血清MDA水平顯著降低，CAT、GSH-Px、SOD、BDNF及VEGF水平顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀(guān)察組患者血清MDA水平顯著低于對(duì)照組，CAT、GSH-Px、SOD、BDNF及VEGF水平顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2組患者血清學(xué)指標(biāo)比較

組別nMDA/(μmol·L-1)CAT/(kU·L-1)GSH-Px/(U·L-1)SOD/(kU·L-1)BDNF/(μg·L-1)VEGF/(ng·L-1)對(duì)照組43 治療前5.04±1.3118.31±4.2285.96±14.8659.97±5.111.96±0.25413.71±20.13 治療后3.61±1.4024.79±7.01112.39±21.6968.82±6.032.27±0.32489.97±19.81觀(guān)察組43 治療前5.06±1.2918.25±3.1986.16±12.5060.13±5.061.98±0.27412.24±17.91 治療后2.51±1.2232.06±6.09127.05±20.4783.29±4.163.38±0.41546.05±28.87

2.2 2組患者M(jìn)MSE評(píng)分比較結(jié)果見(jiàn)表2。治療前2組患者M(jìn)MSE評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組患者治療后MMSE評(píng)分顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀(guān)察組患者M(jìn)MSE評(píng)分顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 2組患者M(jìn)MSE評(píng)分比較

組別nMMSE評(píng)分治療前治療后對(duì)照組4314.02±2.7417.14±3.68a觀(guān)察組4313.91±2.5522.16±3.70ab

注：與治療前比較aP<0.05；與對(duì)照組比較bP<0.05。

2.3 2組患者臨床療效比較觀(guān)察組患者治療顯效10例，有效29例，無(wú)效4例，總有效率為90.70%(39/43)；對(duì)照組患者治療顯效4例，有效26例，無(wú)效13例，總有效率為69.77%(30/43)；觀(guān)察組患者總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.939，P<0.05)。

3 討論

VD病情呈漸進(jìn)性發(fā)展，具有病程漫長(zhǎng)、難治愈等特點(diǎn)，早期防治可延緩疾病進(jìn)展。目前，VD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，普遍認(rèn)同與腦血管病變引起的腦組織缺血、缺氧有關(guān)，且與缺血缺氧誘發(fā)的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激相關(guān)，腦組織缺血缺氧時(shí)可釋放大量的炎性因子，損傷神經(jīng)細(xì)胞；同時(shí)，機(jī)體發(fā)生代償性灌注，細(xì)胞色素氧化酶失活，氧還原成水的過(guò)程被阻斷，轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚匝踝杂苫?，并破壞?xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能，線(xiàn)粒體功能受損，細(xì)胞能量代謝發(fā)生障礙，加重腦組織缺血缺氧；此外，氧自由基還可導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生自溶，直接損傷神經(jīng)細(xì)胞[7]。VD的治療策略之一是改善腦組織缺血缺氧，抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激。丁苯酞是一種人工合成的消旋體，也是我國(guó)心腦血管領(lǐng)域首個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物，其能直接透過(guò)血-腦屏障，增加缺血區(qū)腦組織血流量，改善腦微循環(huán)，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)；另外，丁苯酞還可選擇性抑制花生四烯酸及其下游產(chǎn)物介導(dǎo)的多個(gè)病理環(huán)節(jié)，減輕炎癥反應(yīng)，抗血小板聚集，降低血液黏稠度，解除血管痙攣，改善機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)，從而改善神經(jīng)功能[8]。李健等[9]研究發(fā)現(xiàn)，丁苯酞軟膠囊可改善缺血性腦血管病患者的神經(jīng)功能。周幼峰[10]研究顯示，丁苯酞軟膠囊可提高腔隙性腦梗死并發(fā)血管性認(rèn)知功能障礙患者的MMSE評(píng)分及血清SOD水平。劉丹榮等[11]研究發(fā)現(xiàn)，丁苯酞軟膠囊可以改善帕金森性癡呆患者的認(rèn)知功能和日常生活能力。

關(guān)于VD的病因病機(jī)，《醫(yī)學(xué)心悟》中指出，“腎主智，腎虛則智不足，善忘”；《靈樞》中指出，“髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒，目無(wú)所見(jiàn)，懈怠安臥”，而髓海失養(yǎng)與氣血兩虛、淤阻腦竅有關(guān)；故氣血虧虛、腎精不足為VD的癥型與病機(jī)。清腦益智方含有人參、丹參、麥冬、川芎、浙貝母、郁金、黃連、遠(yuǎn)志、熟地黃、山藥、石菖蒲、枸杞子、山萸肉等多種中藥，方中人參可補(bǔ)脾益肺、大補(bǔ)元?dú)狻?fù)脈固脫、安神益智；丹參可清心除煩、活血祛淤、安神養(yǎng)血；麥冬可養(yǎng)陰清心；川芎可活血祛淤、行氣開(kāi)郁；浙貝母可清熱化痰、散結(jié)解毒；郁金可涼血止血、清心解郁、行氣祛瘀；黃連可清熱解毒；遠(yuǎn)志可安神益智、祛痰清毒；熟地黃可補(bǔ)血養(yǎng)血；山藥可延緩衰老；石菖蒲可開(kāi)竅豁痰、醒神益智；枸杞子可滋補(bǔ)肝腎，益精明目；山萸肉可補(bǔ)益肝腎，澀精固脫，諸藥合用可益補(bǔ)氣血、益精補(bǔ)腎、清心通竅、安神益智?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，清腦益智方可作用膽堿能系統(tǒng)，提高乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶活性，抑制海馬CA1區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，增加腦組織血液灌注，減少炎性因子分泌，修復(fù)受損的神經(jīng)細(xì)胞，改善癡呆癥狀，提高認(rèn)知功能[12]。研究顯示，VD患者認(rèn)知功能障礙與海馬區(qū)磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路發(fā)生病理變化有關(guān)，清腦益智方能降低VD小鼠海馬神經(jīng)元內(nèi)游離鈣離子，通過(guò)調(diào)控磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路發(fā)揮抗缺氧缺血、拮抗皮層神經(jīng)元凋亡等作用[13]。本研究結(jié)果顯示，2組患者治療后MMSE評(píng)分顯著高于治療前，且觀(guān)察組患者M(jìn)MSE評(píng)分顯著高于對(duì)照組；提示丁苯酞軟膠囊聯(lián)合清腦益智方可以顯著改善VD患者的認(rèn)知功能。

BDNF是一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，腦缺血發(fā)生時(shí)，BDNF表達(dá)增高，通過(guò)結(jié)合酪氨酸激酶受體B來(lái)激活下游相關(guān)信號(hào)通路，誘導(dǎo)糖原合成酶激酶-3β失活，從而發(fā)揮抗神經(jīng)元作用，對(duì)改善認(rèn)知功能具有重要意義[14]。VEGF又稱(chēng)血管通透因子，是血管內(nèi)皮功能指標(biāo)之一，具有增加血管通透性、促進(jìn)新生血管形成等作用，且作用迅速，能提高腦組織血液灌注，減少腦細(xì)胞缺血缺氧性凋亡，對(duì)保護(hù)腦細(xì)胞具有重要意義[15]。本研究結(jié)果顯示，治療后2組患者血清BDNF及VEGF水平顯著升高，且觀(guān)察組患者血清BDNF及VEGF水平顯著高于對(duì)照組；提示丁苯酞軟膠囊聯(lián)合清腦益智方可促進(jìn)新生血管形成，保護(hù)神經(jīng)元。

研究表明，氧化應(yīng)激在VD發(fā)病過(guò)程中扮演著重要角色，當(dāng)腦組織缺血缺氧時(shí)發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生大量具有損傷性的氧自由基，造成神經(jīng)元損傷[16-17]。本研究結(jié)果顯示，治療后2組患者血清MDA水平顯著降低，CAT、GSH-Px、SOD水平顯著升高，且觀(guān)察組患者血清MDA水平顯著低于對(duì)照組，CAT、GSH-Px、SOD水平顯著高于對(duì)照組；提示丁苯酞軟膠囊聯(lián)合清腦益智方治療VD具有抗氧化應(yīng)激作用。

綜上所述，丁苯酞軟膠囊聯(lián)合清腦益智方可以促進(jìn)VD患者新生血管形成，保護(hù)神經(jīng)元，改善氧化應(yīng)激狀態(tài)和患者認(rèn)知功能。