四烯甲萘醌膠囊聯(lián)合鮭魚降鈣素治療老年性骨質(zhì)疏松癥療效及安全性分析

許環(huán)順，侯 平，邢 忠，王 斌，周 鋼

(1.?？谑械谌嗣襻t(yī)院骨科，海南 ?？?571100；2.海南省人民醫(yī)院關(guān)節(jié)外科，海南 ?？?570311)

近年來，隨著我國(guó)人口老齡化加劇，骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率逐漸上升，給患者及其家庭帶來了很大負(fù)擔(dān)。骨質(zhì)疏松的根本原因?yàn)轶w內(nèi)骨吸收大于骨重建，主要臨床表現(xiàn)為腰背痛和骨折[1]。骨質(zhì)疏松癥多發(fā)于老年人，隨著年齡的增長(zhǎng)，機(jī)體單位體積內(nèi)的骨組織含量下降、骨基質(zhì)減少、骨強(qiáng)度降低，最終導(dǎo)致老年性骨質(zhì)疏松癥[2]。鮭魚降鈣素可以調(diào)節(jié)人體鈣質(zhì)代謝，抑制甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)活性，減緩人體的骨量下降過程[3]。四烯甲萘醌軟膠囊是一種新研制成功的治療骨質(zhì)疏松癥的藥物，其主要有效成分為維生素K2，可明顯提高骨質(zhì)疏松癥患者的骨量。本研究旨在探討四烯甲萘醌膠囊聯(lián)合鮭魚降鈣素治療老年性骨質(zhì)疏松癥療效及安全性，以期為臨床治療老年性骨質(zhì)疏松癥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2016年7月至2017年7月海口市第三人民醫(yī)院骨科收治的老年性骨質(zhì)疏松癥患者為研究對(duì)象，病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者均經(jīng)骨密度、骨影像學(xué)、血清骨鈣素(osteocalcin,BGP)和降鈣素(calcitonin,CT)檢查，并結(jié)合臨床癥狀確診為骨質(zhì)疏松癥；(2)年齡>60周歲；(3)語(yǔ)言表達(dá)能力較好，能自主配合完成各項(xiàng)檢查；(4)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)并發(fā)嚴(yán)重的肝、腎疾病，對(duì)治療藥物不耐受者；(2)對(duì)本研究藥物過敏者；(3)未按規(guī)定使用治療藥物，對(duì)研究結(jié)果評(píng)定有影響者。本研究共納入老年性骨質(zhì)疏松癥患者86例，根據(jù)治療方法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每43例。對(duì)照組：男21例，女22例，年齡56～79(65.85±5.37)歲。觀察組：男23例，女20例，年齡54～78(64.41±6.35)歲。2組患者的性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬對(duì)研究方法、目的均知曉，并簽署知情同意書。

1.2 治療方法2組患者均給予鮭魚降鈣素注射液(瑞士Novartis Pharma Stein AG，注冊(cè)證號(hào)H20150152)50 IU，肌肉注射，療程為12周，第1周每日1次，第2周隔日1次，第3～12周每周1次。觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予四烯甲萘醌膠囊[衛(wèi)材(中國(guó))藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20150113)]1粒，飯后口服，每日3次，療程12周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 疼痛2組患者分別于治療前、治療4、12周后采用視覺模擬評(píng)分法(visual analogue scales,VAS)評(píng)估患者疼痛情況，無疼痛為0分，輕微疼痛為1～3分，中度疼痛為4～6分，嚴(yán)重疼痛為7～10分[4]。

1.3.2 腰椎骨密度2組患者分別于治療前、治療12周后使用AKDX-09W-I型雙能X線骨密度測(cè)定儀(深圳艾克瑞醫(yī)療器材股份有限公司)檢測(cè)患者腰椎骨密度。

1.3.3 血清BGP、CT、PTH和堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)水平2組患者分別于治療前、治療12周后采集空腹晨起肘靜脈血 5 mL，3 500 r·min-1離心15 min，取上層血清，-60 ℃ 低溫冰箱內(nèi)保存待用；采用放射免疫法檢測(cè)血清BGP和CT水平，試劑盒購(gòu)自北京易麗德醫(yī)療科技器械有限公司；使用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司生產(chǎn)的AU7900全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀及配套試劑盒，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)PTH和ALP水平；嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.3.4 尿鈣/肌酐比值2組患者分別于治療前、治療12周后采集患者的24 h尿液，具體采集方法為：棄掉當(dāng)日的晨尿(6：00～7：00)之后，留取當(dāng)日全部的隨意尿液及第2天的晨尿。使用日本日立株式會(huì)社生產(chǎn)的7600-110型全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀，采用砷鈰催化分光光度法檢測(cè)尿鈣水平(試劑盒購(gòu)自武漢眾生生化技術(shù)有限公司)，采用肌氨酸氧化酶法檢測(cè)肌酐水平(試劑盒購(gòu)自成都邁克生物股份有限公司)，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.3.5 不良反應(yīng)觀察2組患者惡心、嘔吐、腹瀉及皮膚瘙癢等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 2組患者VAS評(píng)分比較結(jié)果見表1。治療前2組患者VAS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組患者治療4、12周后VAS評(píng)分顯著低于治療前，治療12周后VAS評(píng)分顯著低于治療4周，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療4、12周后，觀察組患者VAS評(píng)分顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2組患者VAS評(píng)分比較

組別nVAS評(píng)分治療前治療4周治療12周對(duì)照組437.08±1.184.92±0.68a3.41±0.56ab觀察組437.12±1.213.78±0.42ac2.58±0.42abc

注：與治療前比較aP<0.05；與治療4周后比較bP<0.05；與對(duì)照組比較cP<0.05。

2.2 2組患者腰椎骨密度比較結(jié)果見表2。治療前2組患者腰椎骨密度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組患者治療12周后腰椎骨密度顯著大于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療12周后，觀察組患者腰椎骨密度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 2組患者腰椎骨密度比較

組別n骨密度/(g·cm-3)治療前治療12周對(duì)照組430.71±0.130.79±0.15a觀察組430.73±0.120.86±0.09abt0.7412.624P>0.05<0.05

注：與治療前比較aP<0.05；與對(duì)照組比較bP<0.05。

2.3 2組患者血清BGP及CT水平比較結(jié)果見表3。治療前2組患者血清BGP和CT水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組患者治療12周后血清BGP和CT水平顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療12周后，觀察組患者BGP和CT水平顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 2組患者血清BGP及CT水平比較

組別nBGP/(μg·L-1)CT/(ng·L-1)對(duì)照組43 治療前3.18±0.258.75±1.98 治療12周7.36±0.32a16.26±1.75a觀察組43 治療前3.21±0.279.13±2.17 治療12周8.72±0.21ab25.85±1.64ab

注：與治療前比較aP<0.05；與對(duì)照組比較bP<0.05。

2.4 2組患者血清PTH、ALP水平及尿鈣/肌酐比值比較結(jié)果見表4。治療前2組患者血清PTH、ALP水平及尿鈣/肌酐比值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組患者治療12周后血清PTH水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組患者治療前后血清ALP水平及尿鈣/肌酐比值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組患者治療12周后血清PTH、ALP及尿鈣/肌酐水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療12周后，觀察組患者血清PTH、ALP水平及尿鈣/肌酐比值顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 2組患者血清PTH、ALP水平及尿鈣/肌酐比值比較

組別nPTH/(ng·L-1)ALP/(IU·L-1)尿鈣/肌酐對(duì)照組43 治療前94.12±19.25103.23±18.790.57±0.09 治療12周72.41±16.36a102.32±19.570.56±0.08觀察組43 治療前93.24±20.43102.31±19.850.56±0.12 治療12周60.89±15.33ab91.62±20.46ab0.41±0.11ab

注：與治療前比較aP<0.05；與對(duì)照組比較bP<0.05。

2.5 2組患者不良反應(yīng)比較觀察組患者發(fā)生惡心1例，嘔吐1例，腹瀉1例，皮膚瘙癢2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.63%(5/43)；對(duì)照組組患者發(fā)生惡心2例，嘔吐2例，腹瀉1例，皮膚瘙癢3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為18.60%(8/43)；2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.549，P>0.05)。

3 討論

老年性骨質(zhì)疏松癥以骨量減少及骨組織顯微結(jié)構(gòu)破壞為特征，表現(xiàn)為骨脆性高[5]。老年性骨質(zhì)疏松癥多發(fā)于60歲以上人群和絕經(jīng)后女性，其早期難以被發(fā)現(xiàn)，臨床癥狀不明顯，患者常見的首發(fā)癥狀為骨折[6]。骨質(zhì)疏松癥帶給患者較大痛苦，嚴(yán)重影響患者的日常生活質(zhì)量，因此，預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松意義重大。

鮭魚降鈣素是從鮭魚中提取的一種具有抑制骨吸收和促進(jìn)骨重建的多肽激素，該多肽激素可以很好地結(jié)合破骨細(xì)胞的CT受體，降低破骨細(xì)胞活性，抑制成熟的破骨細(xì)胞形成[7]；同時(shí)，成骨細(xì)胞活性升高，數(shù)量增加，骨基質(zhì)流失減少，從而促進(jìn)新骨的生成[8]。鮭魚降鈣素具有中樞抑制作用，可一定程度上緩解患者的疼痛，提高患者生活質(zhì)量[9]。人體中的CT含量較少，由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞合成和分泌，CT參與人體鈣、磷的代謝，通過其調(diào)節(jié)作用，可使血液中的鈣減少，降低破骨細(xì)胞活性，抑制骨吸收過程[10]。四烯甲萘醌是維生素K2的一種同型物，正常情況下骨生成和骨吸收過程維持動(dòng)態(tài)平衡，隨著機(jī)體的衰老，該平衡逐漸被打破，維生素K2能起到雙向調(diào)節(jié)作用，可促使該平衡恢復(fù)[11-12]。在骨質(zhì)形成過程中，維生素K2參與骨鈣蛋白羧化和被異物質(zhì)受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，可以加速骨鈣素生成和鈣鹽沉積，提升骨鈣含量[13]。維生素K2可調(diào)節(jié)成骨基因表達(dá)，阻止骨膠原分解，還可以抑制白細(xì)胞介素-1和核因子κB的活化，導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性降低[14-15]。研究顯示，維生素K2可使骨密度升高，骨強(qiáng)度增加，減少骨折的發(fā)生[16]。

本研究結(jié)果顯示，2組患者治療4、12周后VAS評(píng)分顯著低于治療前，且觀察組患者VAS評(píng)分顯著低于對(duì)照組；提示四烯甲萘醌膠囊聯(lián)合鮭魚降鈣素可以顯著減輕老年性骨質(zhì)疏松癥患者的疼痛癥狀。治療12周后，2組患者腰椎骨密度顯著大于治療前，血清BGP和CT水平顯著升高，且觀察組患者腰椎骨密度大于對(duì)照組，血清BGP和CT水平顯著高于對(duì)照組；提示提示四烯甲萘醌膠囊聯(lián)合鮭魚降鈣素可以有效抑制老年性骨質(zhì)疏松癥患者的骨吸收，提高骨轉(zhuǎn)化率，促進(jìn)新骨生成。本研究結(jié)果顯示，治療12周后，對(duì)照組患者血清PTH水平顯著降低，但血清ALP水平及尿鈣/肌酐比值無顯著變化；觀察組患者血清PTH、ALP水平及尿鈣/肌酐比值均顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組；提示四烯甲萘醌膠囊聯(lián)合鮭魚降鈣素可以顯著降低老年性骨質(zhì)疏松癥患者血清PTH、ALP水平及尿鈣/肌酐比值，減少骨鈣丟失，提高骨鈣含量。

鮭魚降鈣素是利用鮭魚甲狀腺濾泡旁細(xì)胞的分泌物中提取出來，鮭魚降鈣素的受體結(jié)合力遠(yuǎn)高于人體自然合成的降鈣素，所以其作用強(qiáng)度不僅大，而且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。在使用過程中惡心，嘔吐，頭暈等輕度的不良反應(yīng)屬于較為正常的現(xiàn)象，且與使用劑量正相關(guān)。而四烯甲萘醌膠囊也具有一定的皮疹、皮膚發(fā)紅等反應(yīng)，但是作為一種人體必需的微量元素，其導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)較低。本研究結(jié)果顯示，觀察組和對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率分別為11.63%(5/43)、18.60%(8/43)，2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；提示老年性骨質(zhì)疏松癥患者應(yīng)用四烯甲萘醌膠囊和鮭魚降鈣素聯(lián)合治療具有較高的安全性。而且2組的不良反應(yīng)均較為輕微，經(jīng)過簡(jiǎn)單的處理患者均可以耐受，未對(duì)治療產(chǎn)生影響。

綜上所述，四烯甲萘醌膠囊聯(lián)合鮭魚降鈣素治療老年性骨質(zhì)疏松癥的臨床療效確切，可顯著緩解患者疼痛，促進(jìn)新骨形成，提高患者骨密度，且安全性好。