以依非韋倫為基礎的抗病毒治療方案對成人人類免疫缺陷病毒感染者血脂影響的臨床研究

劉 敏， 石 峰， 吳玉珊， 李同心， 譚 順， 張輝芬， 陳耀凱

抗反轉錄病毒治療（ART）是目前人類免疫缺陷病毒（HIV）感染最有效的治療手段，可顯著改善HIV感染者生存時間與生存質量，但也可導致多種不良反應[1]。一般認為，蛋白酶抑制劑類藥物較易引起血脂異常[2]，而依非韋倫（efavirenz，EFV）等非核苷類反轉錄酶抑制劑（NNRTI）對脂類代謝影響較小。然而，鑒于我國絕大部分HIV感染者采用EFV作為一線ART方案的核心藥物，其對血脂代謝的影響仍值得進一步研究。本文以重慶地區(qū)接受含EFV方案治療的HIV感染者作為研究對象，對比分析治療前后血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）以及TC/HDL比值的變化，旨在進一步了解EFV對HIV感染者血脂的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選擇2016年1－6月在重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心感染門診，以EFV為基礎的標準三聯(lián)方案進行初始ART治療的所有成年HIV感染者作為研究對象。年齡＜18歲、治療期間出現(xiàn)不規(guī)律服藥（年累計漏服藥物時間＞1個月）、ART方案不含EFV以及2年內已更換為不含EFV方案者不納入本研究。

1.2 研究方法

回顧性收集患者年齡、性別、身高、體重等基本資料，計算體重指數(shù)（BMI）=體重（kg）/身高平方（m2）；并收集ART治療前的基線血脂數(shù)據(jù)及ART治療1年、2年的血脂數(shù)據(jù)。比較治療前及治療后不同時間點血脂水平的變化；根據(jù)年齡及BMI分層比較，分析以EFV方案對不同BMI、不同年齡HIV感染者血脂的影響是否存在差異。參照《美國國家膽固醇教育計劃成人治療第三版指南（United States National Cholesterol Education Program，Adult Treatment Panel III ，NCEP-ATP III）》[3]，血脂異常的判定標準為：TC≥5.18 mmol/L，LDL≥3.37 mmol/L，TG≥1.70 mmol/L，HDL＜1.04 mmol/L，TC/HDL≥5，上述指標中任意一項異常即定義為血脂異常。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行分析，柱狀圖采用Graphpad Prism 7.0軟件繪制。計數(shù)資料用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料用（±s）表示，組間比較采用t檢驗；多組數(shù)據(jù)間的比較采用單因素方差分析，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基本情況

篩選出符合本研究標準HIV感染者280例，占同期開始ART成人HIV感染者（295例）的94.9%。其中男 245例（87.5%），女35例（12.5%）；平均（38.4±13.2）歲（18～76歲）。280例中異性傳播105例（37.5%），同性傳播161例（57.5%），靜脈藥癮傳播1例（0.4%），傳播途徑不詳者13例（4.6%）。ART治療前CD4+T淋巴細胞均值（252.9±177.2）/μL，其中CD4+T淋巴細胞低于200/μL者122例（43.6%）。數(shù)據(jù)收集時間截止到2018年6月30日，280例中ART時間2～2.5年。三聯(lián)ART方案均為2種核苷類似物+EFV，其中核苷類似物組合最多的是拉米夫定（3TC）+替諾福韋（TDF）274 例（97.9%），3TC+齊多夫定（AZT）5例（1.8%），3TC+阿巴卡韋（ABC） 1例（0.3%）。見表1。

2.2 ART治療前后HIV感染者血脂變化

280例患者中治療前基線血脂異常者共172例（61.4%），其中TG、TC、HDL、LDL和TC/HDL異常率分別為30.0%、17.9%、44.3%、9.0%和34.0%；ART治療1年時共252例完善血脂復查，血脂異常者155例（61.5%），TG、TC、HDL、LDL和TC/HDL異常率分別為38.1%、18.7%、29.0%、20.2%和11.9%；ART 治療2年時有248例患者復查血脂，血脂異常者158例（63.7%），TG、TC、HDL、LDL和TC/HDL異常率分別為32.2%、19.3%、16.5%、37.5%和7.3%。與ART治療前比較，治療1年、2年時患者總體血脂異常發(fā)生率雖無明顯升高（P＞0.05），但是LDL在治療后異常發(fā)生率從基線的9.0%升高到治療1年時的20.2%和2年時的37.5%（P＜0.05）；HDL在治療后異常發(fā)生率從基線的44.3%下降到治療1年時的29.0%和2年時的16.5%（P＜0.05）。

另外，幾乎所有血脂指標檢測值在治療后都有明顯升高。280例患者中每次都完善血脂檢測的患者共231例，與治療前比較，治療1年時和治療2年時TG、TC、HDL、LDL均明顯升高，尤其是LDL檢測值從治療前的（2.44±0.68）mmol/L升高到治療1年時的（2.89±0.79）mmol/L，2年時的（3.20±0.84）mmol/L，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖 1。

表1 280例患者一般情況及ART方案Table 1 Clinical data and antiretroviral therapy of 280 patients

2.3 ART 治療2年時不同年齡段HIV感染者血脂變化

根據(jù)患者年齡分為兩組：青年組（18～40歲）160例（64.5%），中老年組（＞40歲）88例（35.5%），比較兩組ART治療2年時各項血脂指標的變化，發(fā)現(xiàn)兩組患者各項血脂指標較治療前均有升高，中老年組患者TC和LDL升高程度較青年組明顯（P＜0.05），TG、HDL升高程度未見明顯差異。見圖2。

圖1 基線血脂水平與ART治療1年、2年時血脂水平比較Figure 1 Serum lipid levels at baseline and after antiretroviral therapy for 1 and 2 years

圖2 ART治療2年時不同年齡段患者血脂增幅及比較Figure 2 Increase of serum lipid levels in two age groups after antiretroviral therapy for 2 years

2.4 ART治療2年時不同BMI的HIV感染者血脂變化

根據(jù)中國肥胖問題工作組發(fā)表的中國成人BMI分類的推薦意見，將血脂數(shù)據(jù)完整的248例患者分為兩組：體重正常組（BMI＜24）與超重肥胖組（BMI≥24），其中體重正常組210例（84.7%），超重肥胖組38例（15.3%）。比較兩組患者治療2年時各項血脂指標檢測值變化及增幅是否具有差異。發(fā)現(xiàn)兩組患者各項血脂指標較治療前均有增高，超重肥胖組患者TG、LDL升高程度較體重正常組明顯，尤其是LDL變化增幅較大，但差異無統(tǒng)計學意義。見圖3。

3 討論

血脂異常在HIV感染者中非常多見，其發(fā)生率素有關：①病毒在細胞內的存在或復制均可能導致宿主細胞有關脂代謝的基因表達異常，同時可能與機會性感染共同影響機體脂質水平[5-6]；②抗病毒治療藥物的長期使用導致血脂代謝異常。隨著HIV感染者生存期不斷延長，抗病毒治療藥物長期使用導致的一系列不良反應已成為HIV/AIDS關懷體系中重要的一部分；目前如何對其動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD） 的風險進行評估，進行早期適當?shù)母深A，已成為臨床工作的重點與難點。高于非HIV感染的健康人群[4]，考慮主要與以下因

圖3 ART治療2年時BMI正常與超重者血脂增幅及比較Figure 3 Increase of serum lipid levels in terms of body mass index after antiretroviral therapy for 2 years

諸多研究報道，未經治療的HIV感染者血脂異常率高達40%～90%，不同地區(qū)有所差別[3，7-8]。本研究顯示重慶地區(qū)未經治療的HIV感染者血脂異常率達61.4%，以TG增高與HDL降低為主，尤其是HDL降低發(fā)生率，與其他研究結果一致[9-10]。給予有效ART治療2年，HDL降低的發(fā)生率從抗病毒治療前的44.3%降到16.5%，得以明顯改善，熊陳嶺等[4]研究亦得此結果，故考慮持續(xù)病毒血癥是導致HDL代謝異常的重要因子，有效的ART治療似乎能夠改善HDL降低的發(fā)生率。然而，隨著ART治療時間的延長，TG、TC、LDL等代謝紊亂卻進一步加重，從而增加ASCVD風險。已有較多研究報道，蛋白酶抑制劑類藥物可增加血脂異常及心肌梗死風險，累計暴露克力芝（LPV/r）1年心肌梗死發(fā)生風險會增加13%[2]；長期使用EFV對血脂代謝的影響程度超過奈韋拉平（NVP）[10-11]。本研究顯示采用含有EFV方案進行ART治療1年，患者TC、TG、LDL均明顯上升，尤其是對作為ASCVD最重要預警指標的LDL升高明顯，且隨用藥時間延長，該指標呈進行性升高。因此，對于長期使用含EFV方案進行ART治療的HIV感染者，應定期隨訪其血脂水平，早期發(fā)現(xiàn)血脂代謝異?；颊?，及早進行干預，綜合運用飲食、運動管理、降脂藥物、減少EFV的給藥劑量為400 mg或更換治療方案等方法以有效改善血脂情況。

有研究報道，年齡較大的HIV感染者ART治療后出現(xiàn)血脂代謝異常更為明顯[12]。本研究亦發(fā)現(xiàn)EFV對不同年齡段HIV感染者的血脂影響存在差異，中老年患者使用含EFV方案治療2年時，TC、LDL升高較青年患者更明顯。同時，本研究還發(fā)現(xiàn)EFV對不同BMI患者血脂影響也存在差異，超重肥胖組患者TG、LDL升高較體重正常組患者明顯，但差異不具有統(tǒng)計學意義，考慮與超重肥胖組患者樣本量較小有關?？傊?，對于年齡較大、超重肥胖的HIV感染者，選用含EFV方案時需更加警惕心血管相關疾病的風險。

本研究存在一些不足，例如標準三聯(lián)ART方案中除EFV外，另外兩種核苷類似物對血脂的影響情況尚不明確，但由于樣本量問題本研究未能做進一步分層比較；此外，本研究的觀察時間僅2年，若能進行更長時間觀察，更大樣本量的隊列分層分析，便可得出更加準確、詳盡的結果。