異種器官移植：從過(guò)去到未來(lái)

湯波

科學(xué)家研究人獸嵌合胚胎的一個(gè)主要目的是異種器官移植，即將動(dòng)物的組織器官移植到人類(lèi)病患身上，挽救生命。當(dāng)然，這種移植了動(dòng)物組織器官的人類(lèi)也屬于嵌合體。其實(shí)，異種移植并不是最近才出現(xiàn)的新鮮事物，其歷史可追溯到300多年前。這其中曾充斥過(guò)勇敢與狂熱、欺騙與無(wú)知，最后才漸漸走上了科學(xué)的正途。

瘋狂嘗試

在經(jīng)過(guò)幾次狗與狗、牛與狗的輸血嘗試之后，法國(guó)國(guó)王路易十四的御醫(yī)讓-巴普蒂斯特·丹尼斯開(kāi)始對(duì)人獸輸血充滿(mǎn)信心。1667年6月，一名15歲的男患者因?yàn)槲粗母腥境霈F(xiàn)嚴(yán)重高燒，醫(yī)生對(duì)他采取了當(dāng)時(shí)流行的放血療法，足足放了20次血，導(dǎo)致其體內(nèi)嚴(yán)重缺血。丹尼斯和助手將新鮮的羊羔血注射到患者的靜脈中，不久該患者的身體竟然恢復(fù)正常。之后，丹尼斯又進(jìn)行了多次類(lèi)似的異種輸血，血液來(lái)源包括羊羔血和小牛血。其他歐洲國(guó)家的醫(yī)生也紛紛效仿。但是不久后，丹尼斯的患者因多次輸入羊羔血死亡。該事件直接導(dǎo)致了1670年法國(guó)政府頒布法律，明令禁止進(jìn)行輸血手術(shù)，德國(guó)、英國(guó)等歐洲國(guó)家也被相繼禁止輸血手術(shù)。

19世紀(jì)中后期，異種輸血又死灰復(fù)燃，歐洲各國(guó)的醫(yī)生共進(jìn)行了數(shù)百次的異種輸血，但是大多數(shù)的患者都出現(xiàn)了嚴(yán)重的副作用甚至死亡。直到1900年，奧地利免疫學(xué)家卡爾·蘭德斯坦納首次發(fā)現(xiàn)了人類(lèi)存在血型差異，同時(shí)發(fā)現(xiàn)用血型相同的血液進(jìn)行輸血，不易引發(fā)嚴(yán)重的副作用，從而開(kāi)啟了人同種輸血時(shí)代，同時(shí)也終結(jié)了異種動(dòng)物輸血的狂熱。

這一時(shí)期，歐洲醫(yī)生們對(duì)異種皮膚移植也產(chǎn)生了興趣，嘗試將青蛙、綿羊、兔子、狗、貓、老鼠、雞和鴿子等動(dòng)物的皮膚移植到嚴(yán)重?zé)齻蚱つw脫落的患者身上，不過(guò)只有短暫的“好轉(zhuǎn)”，沒(méi)有一例異種皮膚移植手術(shù)能表現(xiàn)出持續(xù)的療效。

豬是最理想的異種器官供體

更令人匪夷所思的是，有人竟然希望通過(guò)異種細(xì)胞移植來(lái)實(shí)現(xiàn)“返老還童”和改善性功能，當(dāng)然這其中也少不了有人借此大肆騙取錢(qián)財(cái)。20世紀(jì)20年代末，俄羅斯外科醫(yī)生瑟奇·沃羅諾夫提出了細(xì)胞移植的設(shè)想，為用胰島細(xì)胞治療糖尿病提供了思路。不過(guò)，沃羅諾夫卻熱衷于異種細(xì)胞移植，他開(kāi)發(fā)了一種“返老還童”細(xì)胞移植療法，將黑猩猩或狒狒的睪丸切成片，插入到人體的睪丸內(nèi)。有報(bào)道稱(chēng)，這些患者術(shù)后很快恢復(fù)了年輕的活力，仿佛“返老還童”一般。在法國(guó)，這種怪誕的手術(shù)竟然受到一些有錢(qián)人的追捧，其他國(guó)家的富人也慕名而來(lái)。短短一段時(shí)間內(nèi)，沃羅諾夫開(kāi)展了數(shù)百例相同的手術(shù)，賺得盆滿(mǎn)缽滿(mǎn)。但很快，其他科學(xué)家證明沃羅諾夫的手術(shù)并未發(fā)揮積極作用，最多只是給患者一些心理上的安慰而已。

無(wú)獨(dú)有偶，一個(gè)名叫約翰·布林克利的美國(guó)冒牌醫(yī)生，聲稱(chēng)可用山羊的睪丸切片來(lái)改善男性的性功能，甚至可包治百病。他還采用新興的廣播形式在美國(guó)和墨西哥境內(nèi)循環(huán)播放廣告，騙取了大量患者的信任以及高達(dá)數(shù)百萬(wàn)美元的錢(qián)財(cái)。不過(guò)，由于相關(guān)異種細(xì)胞移植手術(shù)導(dǎo)致大量患者死亡的案例，使布林克利遭遇了一系列賠償訴訟，1941年，他被迫宣告破產(chǎn)。隨即，身無(wú)分文的他死于心力衰竭，留下了一大堆沒(méi)來(lái)得及審理的賠償訴訟。

回歸理性

狂熱的火焰逐漸熄滅，反而映照出科學(xué)的理性光輝。盡管異種移植面臨眾多爭(zhēng)議，但一些勇于探索的科學(xué)家和醫(yī)生仍然堅(jiān)持開(kāi)展相關(guān)研究，為后續(xù)異種器官移植的真正臨床應(yīng)用奠定了科學(xué)基礎(chǔ)。

腎臟是需求量最大的人類(lèi)移植器官供體。僅美國(guó)每年就需要10萬(wàn)個(gè)以上的腎臟供體。本來(lái)，沉迷于“返老還童”療法的瑟奇·沃羅諾夫有機(jī)會(huì)成為實(shí)施人類(lèi)同種異體腎臟移植手術(shù)的第一人。他曾申請(qǐng)用死刑犯的腎臟來(lái)進(jìn)行腎臟移植，卻被他的同胞尤里·渥若諾醫(yī)生搶先一步。渥若諾在1933年實(shí)施了第一例人體腎臟移植手術(shù)，手術(shù)進(jìn)行得很成功，但是患者兩天后死亡。異種腎臟移植要更早一些。早在1906年，法國(guó)外科醫(yī)生馬太·雅布萊就曾將豬的腎臟移植給一位49歲的腎功能紊亂女患者。之后50年里，斷斷續(xù)續(xù)有醫(yī)生嘗試將動(dòng)物的腎臟移植給人類(lèi)患者，療效均不理想?；颊叽蠖喽荚谝浦埠蟮膸滋焐踔翈讉€(gè)小時(shí)內(nèi)死亡。

根據(jù)諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主皮特·梅達(dá)沃等人的理論，不同物種甚至同一物種的不同個(gè)體間都存在免疫排斥，這往往導(dǎo)致器官移植迅速失敗。梅達(dá)沃等人隨即發(fā)現(xiàn)了獲得性免疫耐受現(xiàn)象，即采用一些免疫抑制劑可以減輕免疫排斥反應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)開(kāi)啟了器官移植的新時(shí)代，也讓異種移植的希望重新燃起。1963-1964年，美國(guó)杜蘭大學(xué)教授凱斯·雷姆茨馬在免疫抑制劑的幫助下，將黑猩猩的腎臟移植到13名晚期腎衰竭患者體內(nèi)，但大多數(shù)患者的存活時(shí)間均不超過(guò)2周，只有一名女教師幸運(yùn)地活了9個(gè)月。與此同時(shí)，美國(guó)醫(yī)生托馬斯·斯塔茲爾也進(jìn)行了6例從狒狒到人的異種腎臟移植，但沒(méi)有一例的存活期超過(guò)2個(gè)月。

其實(shí)，托馬斯·斯塔茲爾最引人注目的成就是人類(lèi)肝臟移植。1963年，斯塔茲爾和同事實(shí)施了第一例人類(lèi)肝臟移植，但是沒(méi)有獲得成功。4年后，他們才取得了同種異體肝移植的成功。在此期間，斯塔茲爾并沒(méi)有放棄異種器官移植的研究，他和同事多次將狒狒的肝臟移植給肝病患者，可惜患者的存活時(shí)間均沒(méi)有超過(guò)10天。在20世紀(jì)90年代，斯塔茲爾采用新的免疫抑制劑又開(kāi)展了幾次異種肝臟移植，肝臟供體包括黑猩猩和狒狒。其中，一個(gè)患者接受了狒狒的肝臟之后，竟然存活了70天，創(chuàng)造了異種肝臟移植存活時(shí)間的最長(zhǎng)紀(jì)錄。

最早開(kāi)展異種心臟移植的科學(xué)家也非泛泛之輩。1963年，美國(guó)醫(yī)生詹姆斯·哈迪成功實(shí)施了世界上第一例人類(lèi)肺臟移植，盡管患者只存活了18天。受到凱斯·雷姆茨馬試驗(yàn)結(jié)果的激勵(lì)，1964年，哈迪進(jìn)行了第一次異種心臟移植，心臟供體來(lái)自一頭黑猩猩。但是由于嚴(yán)重的免疫排斥反應(yīng)，患者術(shù)后不到2個(gè)小時(shí)就去世了。之后，又有醫(yī)生進(jìn)行了幾次異種心臟移植手術(shù)，供體有黑猩猩、狒狒、綿羊和豬，患者存活時(shí)間大多不超過(guò)1天。只有1984年，美國(guó)醫(yī)生倫納德·貝利將狒狒心臟移植到一名罹患左心發(fā)育不全綜合征的新生女?huà)塍w內(nèi)，該患兒存活了20天。

可見(jiàn)，這些早期的異種器官移植手術(shù)大多是著名的器官移植專(zhuān)家親自操刀，他們?cè)谄鞴俣倘薄⒒颊卟∏閲?yán)重的前提下，對(duì)不幸的患者進(jìn)行了理性而科學(xué)的探索。雖然這些患者最終都難逃厄運(yùn)，但他們卻用生命的代價(jià)將異種器官移植研究帶入了科學(xué)的正道。

科學(xué)正道

這些實(shí)驗(yàn)性異種器官移植手術(shù)讓科學(xué)家們?nèi)找媲逍眩好庖吲懦馊匀皇瞧鞴僖浦沧畲蟮恼系K，且異種器官間的免疫排斥反應(yīng)要比同種異體器官間的排斥大得多。從20世紀(jì)90年代中期開(kāi)始，醫(yī)生們?cè)贈(zèng)]有貿(mào)然開(kāi)展異種器官移植人體試驗(yàn)。如果不采取更科學(xué)的新措施，免疫排斥將是異種器官移植難以逾越的障礙，異種器官移植將永遠(yuǎn)只是神話(huà)。

當(dāng)然，科學(xué)的問(wèn)題自有科學(xué)的解決之道。一些有科學(xué)素養(yǎng)和探索精神的醫(yī)生和一些對(duì)異種器官移植感興趣的科學(xué)家走到了一起，在對(duì)異種器官移植失敗的原因進(jìn)行了認(rèn)真研究與分析之后，他們逐漸認(rèn)識(shí)到，異種器官移植要成功，患者需要經(jīng)受住超急性排斥反應(yīng)、急性血管性排斥反應(yīng)和細(xì)胞排斥反應(yīng)等多重考驗(yàn)，因?yàn)椴煌锓N之間存在天然的隔閡，移植受體將竭盡所能，不讓移植物在自己的地盤(pán)“落地生根”。經(jīng)進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，不同動(dòng)物的細(xì)胞表面都存在特殊的蛋白分子，這些蛋白分子是免疫系統(tǒng)區(qū)分“敵”“我”的主要標(biāo)志物，然而這一原本生物體對(duì)抗病原微生物的重要防御機(jī)制，此時(shí)卻變成了異種器官移植的主要障礙。

免疫抑制劑可以通過(guò)降低免疫系統(tǒng)的敏感性，讓患者機(jī)體能容納外來(lái)的移植物，但異種器官移植要成功，免疫抑制劑已不夠用。隨著基因修飾技術(shù)的興起，科學(xué)家突然眼前一亮，如果利用基因修飾技術(shù)，將器官供體動(dòng)物的細(xì)胞改造得接近人類(lèi)細(xì)胞，或許有望躲過(guò)人體免疫系統(tǒng)的攻擊。

由于豬的器官結(jié)構(gòu)、功能和代謝特點(diǎn)都與人類(lèi)相近，且豬的繁殖能力強(qiáng)、飼養(yǎng)方便，也沒(méi)有靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物所面臨的倫理爭(zhēng)議，因此被科學(xué)家選為異種移植器官供體動(dòng)物的首席代表。

新千年伊始，德國(guó)科學(xué)家率先將人類(lèi)特異基因轉(zhuǎn)入豬細(xì)胞，培育出異種器官移植用轉(zhuǎn)基因豬。2年后，美國(guó)科學(xué)家在《科學(xué)》雜志上宣布，他們利用基因敲除技術(shù)，成功將豬細(xì)胞中最容易引起異種免疫排斥反應(yīng)的蛋白分子破壞了。這項(xiàng)研究也宣告異種器官移植將成為主流的生命科學(xué)研究領(lǐng)域之一。自此，科學(xué)家不斷用基因修飾技術(shù)，將人體基因轉(zhuǎn)入豬細(xì)胞，同時(shí)將豬引發(fā)異種免疫排斥反應(yīng)的特異基因破壞掉，培育出專(zhuān)供異種器官移植的基因工程豬。

得到這種基因工程豬之后，科學(xué)家們沒(méi)有貿(mào)然將這些豬的器官移植到人體，而是建立和遵循異種器官移植的新規(guī)則，即在臨床試驗(yàn)之前，必須先在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物身上開(kāi)展臨床前試驗(yàn)。截至2019年8月底，科學(xué)家已將基因工程豬的器官移植到黑猩猩、狒狒或猴子等靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物身上，發(fā)現(xiàn)這種嵌合動(dòng)物存活時(shí)間正在不斷延長(zhǎng)。其中，腎臟移植的動(dòng)物模型最長(zhǎng)可存活405天，肝臟移植的存活時(shí)間最長(zhǎng)可超200天，異位心臟移植的可存活900天以上，同位心臟移植的則活不到60天。而眼角膜、神經(jīng)元和胰島細(xì)胞的移植動(dòng)物均可存活1年以上。

隨著移植的異種器官存活時(shí)間不斷增加，科學(xué)家重啟異種器官移植臨床試驗(yàn)也為期不遠(yuǎn)了，獲得新生的人獸嵌合體也將越來(lái)越多。