125I放射性粒子植入治療對(duì)不能或不愿手術(shù)的早期非小細(xì)胞肺癌患者肺功能的影響

郭永濤 張遵城 霍小東 董華

1天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 300211；2天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院腫瘤科 300211

目前，早期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）標(biāo)準(zhǔn)的治療手段是手術(shù)治療[1]，但對(duì)于無法耐受手術(shù)或拒絕手術(shù)的患者，可采用125I放射性粒子近距離治療，其作為一種精確的內(nèi)放療技術(shù)，治療后患者的不良反應(yīng)較小，1年的局控率達(dá)90%[2]。該治療已受到越來越多醫(yī)師及患者的青睞，但該方法給患者帶來的肺損傷并未引起重視。在本研究中，我們對(duì)58例應(yīng)用CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺植入放射性125I粒子治療的早期NSCLC患者進(jìn)行了研究，根據(jù)是否合并慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）進(jìn)行分組，觀察治療前后肺功能的變化情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年10月至2018年6月間在我院腫瘤科住院的58例早期（Ⅰ、Ⅱ期）單發(fā)病灶NSCLC患者（腺癌40例、鱗癌18例），其中男性38例、女性20例，中位年齡74（71～80）歲。所有患者均經(jīng)CT引導(dǎo)植入125I放射性粒子進(jìn)行治療。根據(jù)《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》標(biāo)準(zhǔn)[3]，將 58例患者分為 2組，①合并COPD組：一秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV 1）≤50%預(yù)測(cè)值、FEV 1 /用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）≤70%的患者，共16例，其中男性10例、女性6例，年齡（75.0±4.4）歲；②不合并COPD組：42例，其中男性28例、女性14例，年齡（73.0±3.8）歲。根據(jù)術(shù)后質(zhì)量驗(yàn)證匹配周邊劑量（match the peripheral dose，MPD）和覆蓋90%靶體積時(shí)的劑量（D90）大小，可將患者分為＞110 Gy組和≤110 Gy組。所有患者均于術(shù)前簽署了知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：不適和或拒絕行手術(shù)治療的早期（IA、IB期）非小細(xì)胞肺癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：II期以上非小細(xì)胞肺癌患者；惡液質(zhì)無法耐受手術(shù)的患者。

1.2 儀器

放射治療計(jì)劃系統(tǒng)（Radiotherapy Treatment Planning System，TPS）由北京天航科霖科技發(fā)展有限公司生產(chǎn)。CT為美國GE公司生產(chǎn)的Light Speed VCT。共面模板及定位導(dǎo)航系統(tǒng)由唐山同仁和微創(chuàng)器械有限公司生產(chǎn)。粒子源為中國原子能院生產(chǎn)的125I密封籽源，半衰期為59.6 d，粒子中位活度為25.9 MBq。γ射線能量為27～35 keV，半價(jià)層為0.025 mm。

1.3 肺功能檢測(cè)

58例患者均在粒子治療前后2～6個(gè)月進(jìn)行了肺功能檢查。觀察FEV1、FVC、1秒率（FEV1%=FEV1/FVC）和肺一氧化碳彌散量（diffusion capacity for carbon monoxide of the lung，DLCO）。

1.4 隨訪

本研究中無失訪患者，治療后不合并COPD組 [（125±68）d]與合并 COPD 組 [（122±83）d]隨訪肺功能檢查時(shí)間之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.14，P=0.723）。

1.5 治療方法

處方劑量為 120 Gy，應(yīng)用 TPS根據(jù)術(shù)前CT掃描（管電壓120 KV，管電流180 mA，掃描層厚5 mm）勾畫靶區(qū)做出術(shù)前計(jì)劃，確定穿刺部位。植入粒子的中位數(shù)為13粒（7～21粒）。使用定位導(dǎo)航系統(tǒng)及共面模板精確定位，按術(shù)前計(jì)劃以間隔1 cm排布植入針，如遇肋骨遮擋，以專用骨鉆鉆穿肋骨，推入植入針。CT再次掃描確定準(zhǔn)確位置，完成各層面布針，然后在真實(shí)的進(jìn)針軌跡上排布粒子，進(jìn)行術(shù)中劑量?jī)?yōu)化，以退針方式用植入器按計(jì)劃植入粒子。將術(shù)中粒子植入后獲得的CT圖像以DICOM格式輸入TPS系統(tǒng)，進(jìn)行術(shù)后劑量評(píng)估，導(dǎo)出劑量體積直方圖及各項(xiàng)參數(shù)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，因病例數(shù)少采用Wilcoxon檢驗(yàn)，在方差齊的條件下組間比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后劑量

D90為（114.3±10.2）Gy，90% 劑量覆蓋的靶體積百分比（V90）為（92.3±7.2）%，術(shù)后驗(yàn)證 MPD 的中位值為112.8 Gy。

2.2 肺功能檢查結(jié)果

不合并COPD組與合并COPD組患者治療前后的FVC%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.70、0.20，均P＞0.05）。合并COPD組治療前后DLCO之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.11，P=0.563），但不合并COPD組治療前后的DLCO之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.29，P=0.019）（表1、表2）。

由表3可見，在粒子植入治療前后，合并COPD組、不合并COPD組腫瘤體積的比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.82、1.26，均P＞0.05），但合并COPD組和不合并COPD組在粒子植入前后腫瘤體積之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.78、9.96，均P＜0.001）。

表1 42例不合并COPD患者125I粒子植入前后肺功能檢查的結(jié)果Table 1 Result of pulmonary function tests before and after implantation of 125I seeds in 42 patients with COPD

表2 16例合并COPD患者125I粒子植入前后肺功能檢查的結(jié)果Table 2 Result of pulmonary function tests before and after implantation of 125I seeds in 16 patients with COPD

表3 2組非小細(xì)胞肺癌患者125I粒子植入前后腫瘤體積變化情況Table 3 Changes in tumor volume before and after implantation of 125I seeds in two groups of non-small cell lung cancer patients

根據(jù)術(shù)后質(zhì)量驗(yàn)證MPD大小可知，＞110 Gy組共有患者34例，≤110 Gy組共有患者24例，合并COPD組和不合并COPD組的FEV1%之間和FVC%之間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.54、0.37、0.21、0.22，均P＞0.05）（表4）。

表4 根據(jù)125I粒子植入后質(zhì)量驗(yàn)證MPD分組比較兩組非小細(xì)胞肺癌患者肺功能情況Table 4 Comparison of lung function in the two groups according to 125I post-implantation quality verification MPD

根據(jù)術(shù)后質(zhì)量驗(yàn)證D90大小可知，＞110 Gy組共有34例患者，≤110 Gy組共有24例患者，合并 COPD組的 FEV1%之間（t=0.56，P＞0.05）和FVC%之間（t=0.29，P＞0.05）與不合并COPD組的FEV1%之 間 （t=0.30，P＞0.05）和 FVC%之 間（t=0.24，P＞0.05）的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

早期NSCLC的治療“金標(biāo)準(zhǔn)”是肺葉或全肺手術(shù)切除[1]。但有部分患者由于生理狀況或醫(yī)源性疾病而不能或不愿接受手術(shù)治療，這部分患者的預(yù)后較差，5年生存率僅為6%[4]。近年來，放射性粒子近距離放療作為一種精確的、不良反應(yīng)小、微創(chuàng)介入的內(nèi)放療法已受到越來越多醫(yī)師及患者的青睞。通過TPS指導(dǎo)的植入的125I粒子可產(chǎn)生能量為27～35 keV的γ射線，半衰期為59.6 d，能持續(xù)對(duì)腫瘤進(jìn)行內(nèi)照射以達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的，在前列腺癌[5]、早期肺癌[2,6]、中晚期肺癌[7]、肺轉(zhuǎn)移癌[8]等實(shí)體腫瘤的治療上均顯示出良好的效果。目前的研究報(bào)道，125I粒子植入治療早期NSCLC已取得較好療效[2]，1年累計(jì)生存率為94.4%、2年為72.2%、3年為 66.7%、5年為55.6%。Li等[6]報(bào)道，T1-3N0M0期肺癌1年累計(jì)生存率為95.8%、2年為75%、3年為55%。

隨著該治療方法的廣泛應(yīng)用，目前對(duì)療效關(guān)注較多，但該療法對(duì)患者肺功能的影響目前鮮有報(bào)道。在立體定向放療領(lǐng)域，Bishawi等[9]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)EV1和FVC在治療前后無明顯變化，但在近距離放射治療肺癌方面未見報(bào)道。

本研究通過根據(jù)是否合并COPD分組觀察治療前后肺功能指標(biāo)變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FEV1和FVC在治療前后均無明顯改變，這表明125I粒子近距離治療早期NSCLC是安全的。在使用立體定向放療治療肺癌時(shí)，Henderson等[10]發(fā)現(xiàn)FEV1和DLCO與生存率無關(guān)，但發(fā)現(xiàn)DLCO是研究肺損傷的重要指標(biāo)。我們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)，在不合并COPD組中，DLCO放射性粒子植入前后差異顯著，考慮可能是隨著腫瘤體積縮小，不合并COPD組的患者肺功能儲(chǔ)備釋放，減少了小氣道阻塞，改善了其彌散功能；而合并COPD組的患者的DLCO無明顯改善，考慮COPD肺功能處于代償階段，無更多儲(chǔ)備釋放?？傊缓喜OPD組的患者，隨著腫瘤體積的縮小，肺功能同時(shí)得到進(jìn)一步改善，但DLCO作為預(yù)后指標(biāo)尚有待進(jìn)一步的研究。

在外照射放療后，肺功能受損的嚴(yán)重程度與超過肺耐受劑量（閾值）的受照體積的大小存在著非常密切的關(guān)系，目前接受超過20 Gy的肺體積百分比V20是臨床應(yīng)用最廣泛的評(píng)價(jià)治療計(jì)劃的劑量參數(shù)[11]，但對(duì)于近距離粒子植入放療目前無明確概念。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，根據(jù)術(shù)后質(zhì)量驗(yàn)證，MPD和D90分組肺功能無明顯改變，考慮有以下原因：①外照射在靶區(qū)內(nèi)的劑量通常比較均勻，而在放射性粒子近距離治療中，多源劑量合成后靶區(qū)內(nèi)劑量分布相對(duì)不均勻。②在外照射放療中，尤其是立體定向放療和調(diào)強(qiáng)適形放療中，接受中低劑量照射的正常組織體積較大。而在近距離放療中，因近距離平方反比定律和指數(shù)衰減規(guī)律的作用，與靶區(qū)鄰近的正常組織的劑量迅速降低。③外照射放療中，劑量分布受患者及其內(nèi)部器官運(yùn)動(dòng)、擺位誤差的影響。而在近距離放療中，劑量分布不受患者或其內(nèi)部器官運(yùn)動(dòng)的影響。對(duì)單個(gè)粒子的位置誤差相對(duì)不敏感，粒子移位和遷移對(duì)劑量分布的影響較小。因此近距離放療對(duì)肺功能的影響相對(duì)較小。在本研究中，我們的中位隨訪時(shí)間是3.8個(gè)月，隨訪時(shí)間相對(duì)較短，對(duì)肺功能長(zhǎng)期的影響有待進(jìn)一步的多中心合作研究。

綜上所述，雖然植入125I放射性粒子治療肺癌在我國發(fā)展迅猛，但其對(duì)肺的短期及長(zhǎng)期的損傷的研究較少。本研究結(jié)果表明，125I近距離放射治療早期NSCLC是安全的，能夠改善不合并COPD且腫瘤明顯縮小者的肺功能。