口服氨甲環(huán)酸在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期的臨床應(yīng)用*

楊秀麗 李玲利歐陽(yáng)朝威 侯曉玲

（四川大學(xué)華西醫(yī)院骨科，成都610041）

全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（total hip arthroplasty,THA）是治療終末期髖關(guān)節(jié)疾病的重要手術(shù)方式，隨著人口老齡化的加劇，接受THA的患者數(shù)量正逐年增加[1]。然而由于手術(shù)創(chuàng)傷和纖溶系統(tǒng)的激活，該手術(shù)常伴有大量的圍手術(shù)期輸血和嚴(yán)重的術(shù)后貧血，增加了并發(fā)癥的發(fā)生率，延緩了患者的功能鍛煉和術(shù)后康復(fù)[2,3]。氨甲環(huán)酸（tranexamic acid,TXA）作為一種纖溶酶抑制劑，主要通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地與纖溶酶和纖溶酶原上的賴(lài)氨酸結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合來(lái)阻止纖維蛋白分解，抑制纖溶過(guò)程[4]。大量文獻(xiàn)證明THA圍手術(shù)期應(yīng)用TXA能有效減少失血量，降低輸血率，且不增加相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[5-7]。

TXA常見(jiàn)的使用方法是靜脈滴注[5,8]和局部應(yīng)用[7]。近年來(lái)，TXA的口服片劑開(kāi)始應(yīng)用于臨床，已有文獻(xiàn)報(bào)道口服TXA可有效減少全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（total knee arthroplasty,TKA）和THA圍手術(shù)期失血量[9,10]，且術(shù)前口服TXA和靜脈滴注TXA在THA圍手術(shù)期是等效的[11,12]。但對(duì)于THA患者術(shù)后口服TXA的時(shí)間和劑量尚不完全清楚，關(guān)于術(shù)后口服TXA的有效性和安全性，尚缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究。

本研究選擇在四川大學(xué)華西醫(yī)院關(guān)節(jié)外科中心行初次單側(cè)THA的患者，試驗(yàn)組術(shù)后口服TXA，對(duì)照組術(shù)后口服安慰劑，比較兩組患者的總失血量、隱性失血量、術(shù)后血紅蛋白下降量、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率等，評(píng)價(jià)THA術(shù)后口服TXA的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2017年1月至2017年6月于四川大學(xué)華西醫(yī)院關(guān)節(jié)外科中心行初次單側(cè)THA的患者納入此研究。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2012-268）及所有入選患者的知情同意，并通過(guò)中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)（注冊(cè)號(hào)：ChiCTR-INR-16009770）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80歲，因原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎、股骨頭缺血壞死和髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良行初次單側(cè)THA的患者；②自愿參加臨床試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)，依從性良好。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有血栓病史者；②正在使用抗凝藥物，凝血功能紊亂的患者；③肝腎功能紊亂，既往有卒中史或神經(jīng)、精神系統(tǒng)疾病者，未控制的心絞痛或束支傳導(dǎo)阻滯者；④明確對(duì)TXA過(guò)敏或有使用禁忌；⑤血栓形成高?；颊撸ǚ款?、心臟起搏器和支架植入術(shù)后。

本研究為單中心隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)，利用隨機(jī)數(shù)表法將符合標(biāo)準(zhǔn)的97例患者分為試驗(yàn)組（49例）和對(duì)照組（48例），患者、手術(shù)醫(yī)師、麻醉醫(yī)師、數(shù)據(jù)收集者均不知分組情況，數(shù)據(jù)由第三方收集完畢再揭盲。

本研究中使用的氨甲環(huán)酸片劑，商品名：妥塞敏，每片含氨甲環(huán)酸0.5 g，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20140640，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20140118。用法：兩組切皮前5～10 min均靜脈滴注氨甲環(huán)酸20 ml/kg；術(shù)后4 h、10 h、16 h試驗(yàn)組患者分別口服氨甲環(huán)酸2 g（4片），對(duì)照組口服相同外觀和性狀的安慰劑4片。

1.2 圍術(shù)期處理

所有入組患者均按照關(guān)節(jié)置換術(shù)加速康復(fù)的圍手術(shù)期處理策略統(tǒng)一管理，包括術(shù)前宣教、營(yíng)養(yǎng)和液體管理、睡眠和疼痛管理等[13]。手術(shù)均由一位高年資主任醫(yī)師完成，全身麻醉下采用后外側(cè)入路，選用同一公司的生物型假體，術(shù)中不放置引流管。

血栓預(yù)防和篩查：術(shù)后6～8 h啟動(dòng)抗凝（低分子肝素：首劑0.2 ml，24 h后根據(jù)體重和凝血功能指標(biāo)調(diào)整劑量直至出院，出院后口服利伐沙班片10 mg，每日1次；或術(shù)后直接口服利伐沙班片10 mg，每日1次，使用至術(shù)后第15天。所有患者于術(shù)前、術(shù)后第2天、第14天和3個(gè)月行下肢靜脈彩超觀察有無(wú)血栓形成。

鎮(zhèn)痛方案：術(shù)中關(guān)閉切口前羅哌卡因200 mg+生理鹽水60 ml切口周?chē)植拷?rùn)，術(shù)后口服塞來(lái)昔布200 mg，每日2次。若患者VAS評(píng)分≥3分，加服中樞性鎮(zhèn)痛藥鹽酸羥考酮緩釋片10 mg，每日2次。鎮(zhèn)痛藥物術(shù)后使用2～3周。

異體輸血的指征：術(shù)后血紅蛋白（hemoglobin,Hb）＜70 g/L，或70 g/L≤Hb＜80 g/L且出現(xiàn)心率加快、面色蒼白等缺血缺氧表現(xiàn)者，需要輸血。

1.3 觀察指標(biāo)

①人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料：年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）等；②術(shù)前并存疾?。焊哐獕?、糖尿病等合并癥；③總失血量（TBL）、隱性失血量（HBL）、Hb降低值和異體輸血率，TBL根據(jù)Gross和Nadel方程計(jì)算，HBL為T(mén)BL和術(shù)中失血量的差值[7]。④術(shù)后住院天數(shù)；⑤術(shù)后靜脈血栓（VTE）、肺栓塞（PE）、傷口并發(fā)癥等。其中TBL、HBL、Hb降低值和異體輸血率是有效性指標(biāo)，并發(fā)癥發(fā)生率為安全性指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或者Wilcoxon Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料，采用Pearson卡方檢驗(yàn)、連續(xù)校正卡方檢驗(yàn)或者Fisher的確切概率法，P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共119例患者納入本研究，其中不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者15例，拒絕參與該研究的患者7例，剩余97例患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組（n=49）和對(duì)照組（n=48）。兩組患者的基線資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，表1）。

2.2 有效性

試驗(yàn)組的總失血量和隱性失血量均少于對(duì)照組[（681.7±256.1）mlvs（1001.7±443.7）ml，（583.8±261.4）mlvs（786.4±486.7）ml] ，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，P=0.020）。兩組均無(wú)患者需要異體輸血。試驗(yàn)組術(shù)后第一天血紅蛋白和血細(xì)胞比容下降量遠(yuǎn)少于對(duì)照組，術(shù)后住院時(shí)間更短（P＜0.05，表2）。

2.3 安全性

隨訪期間，試驗(yàn)組3例、對(duì)照組2例發(fā)生肌間靜脈血栓，試驗(yàn)組7例和對(duì)照組5例患者術(shù)后發(fā)生惡心嘔吐，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。針對(duì)惡心嘔吐的患者，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，靜脈注射鹽酸甲氧氯普胺注射液10 mg鎮(zhèn)吐，口服枸櫞酸莫沙必利片5 mg，每日3次，促進(jìn)消化。試驗(yàn)組1例出現(xiàn)淺層感染，予以抗感染治療后順利出院。住院和隨訪期間沒(méi)有發(fā)生深靜脈血栓、肺栓塞和深層感染的病例，見(jiàn)表3。

表1 兩組基線資料比較（±s）

表1 兩組基線資料比較（±s）

注：OA：原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎；ONFH：股骨頭缺血壞死；DDH：髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良

?

表2兩組失血量和術(shù)后住院天數(shù)比較（±s）

表2兩組失血量和術(shù)后住院天數(shù)比較（±s）

?

3 討論

盡管血液管理策略取得了初步效果，但THA圍手術(shù)期大量失血，尤其是隱性失血仍是延緩患者快速康復(fù)的重要因素[14]。大量研究發(fā)現(xiàn)TXA可安全有效地降低THA圍術(shù)期失血量，常用方法是靜脈滴注和局部應(yīng)用，口服TXA的研究很少。本隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后多次口服TXA可顯著降低THA患者的圍手術(shù)期失血量和血紅蛋白下降量，縮短術(shù)后住院時(shí)間，且不增加并發(fā)癥的發(fā)生率，促進(jìn)患者快速康復(fù)。

纖溶反應(yīng)的激活是引起圍手術(shù)期失血量增多的重要因素，纖溶過(guò)程在手術(shù)開(kāi)始時(shí)即啟動(dòng)，持續(xù)18～24 h[15,16]。根據(jù)口服TXA的藥代動(dòng)力學(xué)研究，TXA片劑需2 h達(dá)到血藥濃度，合適的劑量為2 g，可維持血藥濃度達(dá)6 h[17-19]。根據(jù)纖溶時(shí)間和口服TXA藥物代謝特點(diǎn)，術(shù)后口服TXA間隔時(shí)間為6 h，血藥濃度需維持至術(shù)后24 h，因此本研究中所有患者術(shù)后4 h、10 h、16 h分別口服2 g TXA，抑制纖溶反應(yīng)。

有研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后多次應(yīng)用靜脈TXA可進(jìn)一步降低THA圍手術(shù)期失血量和炎癥反應(yīng)，且不增加血栓、傷口并發(fā)癥的發(fā)生率[20,21]。但關(guān)于術(shù)后口服TXA在THA圍術(shù)期的研究不多，關(guān)于合適的用藥時(shí)間和劑量，尚缺乏統(tǒng)一結(jié)論。Irwin和Fillingham等研究均證實(shí)術(shù)前2 h口服約2 g TXA可有效降低THA圍手術(shù)期失血量，與靜脈應(yīng)用1 g TXA等效，且口服TXA價(jià)格便宜，使用方便[12,17]。Lee等[22]發(fā)現(xiàn)接受THA的患者術(shù)前2 h、術(shù)后6 h、術(shù)后12 h分別口服1 g TXA可安全有效地降低血紅蛋白下降量和圍術(shù)期失血量。Alipour等的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前2 h、術(shù)后6 h、12 h、18 h各口服1 g TXA可安全且有效地降低THA患者術(shù)后24 h的失血量[9]。上述研究中每次口服的TXA只有1 g，之前研究發(fā)現(xiàn)口服TXA合適劑量應(yīng)為2 g，但沒(méi)有考慮到口服TXA達(dá)到藥物濃度所需的時(shí)間[17]。由于手術(shù)時(shí)間難以估計(jì)，同時(shí)為了方便術(shù)前建立靜脈通道，本課題組選擇讓患者術(shù)前使用一次靜脈TXA而不是口服制劑。Kayupov等[12]的研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前2 h口服1.95 g TXA和靜滴1 g TXA在降低THA圍手術(shù)期失血量方面是完全等效的。本研究選擇術(shù)后4 h、10 h和16 h使用2 g口服TXA，發(fā)現(xiàn)THA患者圍手術(shù)期失血量進(jìn)一步減少，血紅蛋白下降值更少，并沒(méi)有增加相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究所用的口服TXA片劑價(jià)格僅為靜脈制劑TXA的十分之一，另外相關(guān)的輸液費(fèi)用也很高?？诜XA價(jià)格便宜，且不需要輸液過(guò)程，使用方便，減少了醫(yī)護(hù)人員的工作量。合理、有效的輸液是加速康復(fù)關(guān)節(jié)外科的重要內(nèi)容，是維持患者圍手術(shù)期有效循環(huán)血量的重要手段[23]。傳統(tǒng)的自由性輸液會(huì)導(dǎo)致液體在體內(nèi)蓄積，引發(fā)肺水腫、心臟衰竭等一系列并發(fā)癥[24]?？诜XA可減少患者圍手術(shù)期失血量，促進(jìn)患者早期進(jìn)食，符合加速康復(fù)模式中限制性輸液的策略。

本研究采用前瞻性隨機(jī)雙盲對(duì)照設(shè)計(jì)，除了TXA的使用方法外，兩組患者的基線指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，組間匹配性良好，另外所有患者均來(lái)自同一治療組，手術(shù)由同一位醫(yī)生完成，這些特點(diǎn)均可以有效減少研究存在的偏倚。但仍存在一些不足之處，首先，由于試驗(yàn)組患者大多在術(shù)后3 d內(nèi)出院，因而血紅蛋白和血細(xì)胞比容的監(jiān)測(cè)時(shí)間僅限于術(shù)后前兩天，本研究評(píng)價(jià)的是術(shù)后第二天的圍手術(shù)期失血量，而之后血紅蛋白和血細(xì)胞比容仍會(huì)進(jìn)一步下降，所計(jì)算的總失血量和隱性失血量隨之增加。另外，本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前靜脈滴注TXA 20 ml/kg，術(shù)后4 h、10 h、16 h分別口服TXA 2 g可有效降低THA圍術(shù)期失血量，這不一定是口服TXA的最佳使用策略，且本研究樣本數(shù)較少。

表3兩組患者的圍術(shù)期并發(fā)癥比較

綜上所述，圍手術(shù)期多次口服TXA可顯著降低患者的失血量、血紅蛋白和血細(xì)胞比容下降量，縮短術(shù)后住院時(shí)間，且不增加并發(fā)癥的發(fā)生率，促進(jìn)了患者快速康復(fù)。