加速康復(fù)外科（ERAS）在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中的安全性及有效性：meta分析

唐沖 劉正 吳四軍 張清華 劉家?guī)?裴征 關(guān)振鵬

（北京大學(xué)首鋼醫(yī)院骨科，北京100144）

隨著老齡化社會的進(jìn)展，我國髖骨關(guān)節(jié)炎日益增加，嚴(yán)重影響老年患者的生活質(zhì)量，而全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（total hip arthroplasty,THA）是目前治療該病最主要的手術(shù)方式，在我國以25%～30%的速度逐年遞增[1]。加速康復(fù)外科（enhanced recovery after surgery,ERAS）是丹麥醫(yī)師Kehlet最早提出并開始應(yīng)用于臨床[2]，包括術(shù)前宣教、營養(yǎng)狀況最佳化、標(biāo)準(zhǔn)化麻醉鎮(zhèn)痛、術(shù)后康復(fù)等多項圍手術(shù)期管理的綜合優(yōu)化，其目的是降低手術(shù)創(chuàng)傷的應(yīng)激反應(yīng)、減少并發(fā)癥、提高手術(shù)安全性和患者滿意度[3-5]。ERAS在THA中的重點在于提高手術(shù)技巧和優(yōu)化圍手術(shù)期管理，包括減少創(chuàng)傷和出血、優(yōu)化疼痛與睡眠管理、預(yù)防感染、預(yù)防靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism,VTE）等[6]。雖然國內(nèi)外學(xué)者在THA中已逐漸廣泛開展并逐步改進(jìn)ERAS，但尚無較全面評估ERAS優(yōu)勢的系統(tǒng)評價或meta分析。本研究采用meta分析的方法，全面檢索、系統(tǒng)評價ERAS在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

參考Cochrane協(xié)助網(wǎng)的檢索策略，計算機檢索Pubmed、OVID、Embase、Cochrane Library、Medline、Science Direct、Wiley online library、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫檢索有關(guān)ERAS在全髖關(guān)節(jié)置換中應(yīng)用的文獻(xiàn)。采用主題詞、自由詞以及兩者相結(jié)合的方式，檢索詞：enhanced recovery after surgery（ERAS）、fast-track surgery（FTS）、rapid recovery、accelerated recovery、total hip arthroplasty（THA）、total hip replacement（THR）、加速康復(fù)外科、快速康復(fù)外科、全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)等。語言為英文和中文，檢索時間為建庫至2017年12月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trial,RCT）；②研究對象：擇期行THA的成年患者；③干預(yù)措施：ERAS組采用ERAS理念進(jìn)行圍手術(shù)期管理，對照組采用傳統(tǒng)的圍手術(shù)期管理；④結(jié)局指標(biāo)：住院時間（length of stay,LOS）、并發(fā)癥、再住院、二次手術(shù)及死亡率等。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①缺少結(jié)局指標(biāo)；②急診手術(shù)、非擇期手術(shù)、半髖關(guān)節(jié)置換術(shù)；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④綜述、個案報道、摘要；⑤年齡在16歲及以下兒童。

1.4 數(shù)據(jù)提取及處理

兩名研究者精讀全文后獨立提取，數(shù)據(jù)主要包括：第一作者姓名、發(fā)表年限、文獻(xiàn)類型、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)，并統(tǒng)計制表。其中對于用中位數(shù)、四分位數(shù)間距及全距范圍表示的數(shù)據(jù)，運用Hozo方法進(jìn)行轉(zhuǎn)換[7]，再納入數(shù)據(jù)分析。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評估手冊[8]中的偏倚風(fēng)險評估工具評估，包括隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、對研究者和受試者施盲、研究結(jié)果盲法評價、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告、其他偏倚，按每個條目發(fā)生偏倚風(fēng)險的可能性，分為低風(fēng)險、高風(fēng)險、風(fēng)險不清楚。質(zhì)量評價由兩位研究者獨立進(jìn)行，如遇分歧則通過討論或由第三方裁決。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

運用Review Manager 5.3統(tǒng)計軟件進(jìn)行meta分析，結(jié)果用森林圖表示。對資料進(jìn)行合并進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，若數(shù)據(jù)間無明顯異質(zhì)性（I2≤50%），采用固定效應(yīng)模式；若有異質(zhì)性（I2＞50%），分析異質(zhì)性，若無法去除異質(zhì)性則采用隨機效應(yīng)模式；利用漏斗圖分析文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。計量資料采用均數(shù)差（mean difference,MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference,SMD）及其95%可信區(qū)間（confidence interval,CI）表示，二分類變量采用風(fēng)險比（risk ratio,RR）及其95%CI為分析指標(biāo)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索共獲得相關(guān)文獻(xiàn)847篇，其中Pubmed 462篇、Embase 51篇、OVID 43篇、Science Direct 92篇、Medline 27篇、Wiley online library 33篇、Cochrane library 12篇、中國知網(wǎng)68篇、萬方42篇、維普17篇，通過剔除重復(fù)文獻(xiàn)、閱讀題目及摘要、全文復(fù)篩后，最終納入6篇文獻(xiàn)[9-21]。文獻(xiàn)篩選情況詳見圖1。6篇文獻(xiàn)中包括2086例患者，其中ERAS組691例，非ERAS組（對照組）1395例（表1）。兩組的基線信息無明顯差異。

2.2文獻(xiàn)質(zhì)量評價

本研究采用Cochrane推薦的偏倚風(fēng)險評估工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評估[8]。質(zhì)量評價結(jié)果顯示，3篇文獻(xiàn)[10,11,13]描述了隨機序列產(chǎn)生的方式，屬于低風(fēng)險，其中僅2篇[10,11]報道了分配隱藏。而6篇文獻(xiàn)均未對研究者及受試者實施盲法進(jìn)行描述，但其中4篇文獻(xiàn)[9,10,11,13]報道了研究結(jié)果的盲法評價；在隨訪偏移、報告偏移和其他偏倚方面總體屬于低風(fēng)險（圖2）。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 住院時間：本研究納入的6篇RCT均報道了住院時間（LOS），其中4篇[9,10,13,14]描述為均值±標(biāo)準(zhǔn)差，1篇[11]描述為中位數(shù)及全程范圍（采用Hozo法轉(zhuǎn)換后納入meta分析），1篇[14]僅為中位數(shù)，故共5篇文獻(xiàn)納入meta分析。共計735例患者，其中ERAS組367例，對照組368例；異質(zhì)性檢驗I2=97%，故選擇隨機效應(yīng)模型；meta分析結(jié)果顯示，ERAS組可顯著縮短住院時間，兩組存在顯著統(tǒng)計學(xué)差異（MD=-2.55，95%CI：-2.82～-1.28，P＜0.0001，圖3A）。

2.3.2 并發(fā)癥：本研究納入的3篇RCT文獻(xiàn)[9,13,14]對術(shù)后并發(fā)癥進(jìn)行了統(tǒng)計，共涉及614例患者，其中ERAS組309例，27例（8.7%）出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥；對照組305例，34例（11.1%）出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥；兩組的異質(zhì)性檢驗I2=0%，故選擇固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率無顯著性差異（RR=0.79，95%CI：0.79～1.27，P=0.32，圖3B）。

表1納入6篇RCT文獻(xiàn)的基本信息

2.3.3 輸血：本研究納入的3篇RCT[11-13]報道了術(shù)后輸血情況，共989例患者，其中ERAS組353例，28例（7.9%）發(fā)生輸血；對照組636例，97例（15.3%）發(fā)生輸血；兩組的異質(zhì)性檢驗I2=2%，故選擇固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，ERAS組可顯著減少輸血事件，兩組存在顯著統(tǒng)計學(xué)差異（RR=0.51，95%CI：0.34～0.77，P=0.001，圖3C）。

2.3.4 惡心：本研究納入的3篇RCT文獻(xiàn)[10,13,15]對術(shù)后惡心進(jìn)行了統(tǒng)計，共涉及598例患者，其中ERAS組302例，36例（11.9%）發(fā)生術(shù)后惡心；對照組296例，77例（26.0%）發(fā)生術(shù)后惡心；兩組的異質(zhì)性檢驗I2=75%，故選擇隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后惡心的發(fā)生率無顯著性差異（RR=0.50，95%CI：0.23～1.08，P=0.08，圖3D）。

2.3.5 其他：本研究中2篇RCT文獻(xiàn)[9,11]對患者術(shù)后疼痛進(jìn)行了比較，均發(fā)現(xiàn)術(shù)后2～6 d內(nèi)ERAS組和對照組的VAS評分無顯著統(tǒng)計學(xué)差異，但Gulotta等[9]發(fā)現(xiàn)ERAS組術(shù)后的鎮(zhèn)痛藥物應(yīng)用顯著少于對照組。2篇文獻(xiàn)[9,13]對再入院進(jìn)行了比較，Yang的研究[13]發(fā)現(xiàn)ERAS組和對照組90 d的再入院率分別為5.0%、7.0%，無統(tǒng)計學(xué)差異。Gulotta等[9]發(fā)現(xiàn)兩組術(shù)后1年的再入院率亦無明顯差異，且二次手術(shù)率也無明顯差異。1篇文獻(xiàn)[13]對ERAS組和對照組的術(shù)后死亡率進(jìn)行了對比，提示兩組間無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。

圖2文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估

圖3 ERAS組與對照組的住院時間（A）、并發(fā)癥發(fā)生率（B）、輸血情況（C）、術(shù)后惡心發(fā)生率（D）比較

3 討論

丹麥醫(yī)師Kehlet于20世紀(jì)90年代提出了加速康復(fù)外科（ERAS），其最初運用于胃腸外科，繼而發(fā)展到婦產(chǎn)科、心胸外科及泌尿外科等科室。隨著關(guān)節(jié)外科的迅猛發(fā)展以及髖關(guān)節(jié)人工關(guān)節(jié)置換術(shù)的日益增加，國內(nèi)外越來越多的骨科醫(yī)師意識到了ERAS降低手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)、減少并發(fā)癥、縮短住院時間、降低醫(yī)療費用、促進(jìn)功能恢復(fù)的優(yōu)勢[15-17]。目前ERAS已廣泛應(yīng)用于全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的圍手術(shù)期管理，其中J?rgensen 等[18-21]證實ERAS 對于高齡、2型糖尿病、吸煙、酗酒等患者的全髖關(guān)節(jié)置換具有良好的效果，Krenk等[22]進(jìn)一步表明ERAS可明顯減少高齡患者THA術(shù)后譫妄、意識障礙的發(fā)生率。而Van Den Eeden等[23]甚至將THA開展為日間手術(shù)，使LOS降至僅為26小時，30天并發(fā)癥及再入院率僅為6%、2%，表明ERAS在THA中具有巨大的應(yīng)用優(yōu)勢，但目前仍缺少全面評估ERAS在THA中系統(tǒng)評價或薈萃分析。

本研究共納入6篇關(guān)于全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)應(yīng)用ERAS的RCT，作者包括美國、英國、丹麥、中國等國籍，語言包括英文和中文，納入文獻(xiàn)較全面、無明顯發(fā)表偏倚。本研究中對5篇文獻(xiàn)住院時間進(jìn)行了薈萃分析，提示ERAS組較傳統(tǒng)對照組縮短住院時間2.55 d，兩組存在顯著統(tǒng)計學(xué)差異（MD=-2.55，95%CI：-2.82～-1.28，P＜0.0001）。但兩組間存在顯著異質(zhì)性（I2=97%），我們考慮THA圍手術(shù)期的ERAS管理差異以及樣本量差異可能是導(dǎo)致異質(zhì)性的主要原因。同時ERAS組的輸血率僅為7.9%，明顯優(yōu)于對照組（P=0.001），這可能與THA中氨甲環(huán)酸的應(yīng)用相關(guān)，同時減少術(shù)中出血及術(shù)后隱性失血，降低了輸血事件的發(fā)生[24,25]。另外，ERAS組并沒有增加患者術(shù)后并發(fā)癥、疼痛、惡心等不良事件的發(fā)生，Gulotta和Yang等亦發(fā)現(xiàn)ERAS并不增加再住院、二次手術(shù)以及死亡率的風(fēng)險，這些可能與超前鎮(zhèn)痛、多模式疼痛管理、術(shù)后早期功能鍛煉以及遠(yuǎn)程醫(yī)療支持相關(guān)[26-29]；但Khan等[30]研究了6000例接受THA/TKA治療的患者，ERAS不僅能顯著縮短住院時間、降低輸血，也可明顯降低二次手術(shù)、心腦血管意外及死亡率等。故研究表明ERAS在THA中的應(yīng)用是安全、有效的，可以加快患者術(shù)后康復(fù)，縮短住院時間，減少輸血事件，同時并不增加術(shù)后并發(fā)癥等不良事件，但是否能有效降低二次手術(shù)及死亡率還需更多的隨機臨床對照試驗的進(jìn)一步驗證。

本次研究時關(guān)于ERAS在THA中的第一個薈萃分析。我們通過廣泛的檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫后提取到了6篇RCT文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析，確保了科學(xué)研究的真實性及可靠性。但本研究也有一定局限性：本研究僅限制納入英文及中文文獻(xiàn)，沒有其他語種的文獻(xiàn)，存在一定的選擇性偏倚；納入研究標(biāo)準(zhǔn)較嚴(yán)格，排除了部分質(zhì)量尚可的RCT研究；納入研究文獻(xiàn)數(shù)量較少，存在一定的偏倚，需有更多的RCT研究進(jìn)一步佐證ERAS的優(yōu)勢。但是本次薈萃分析再次闡明了ERAS理念，ERAS可減輕手術(shù)創(chuàng)傷的應(yīng)激反應(yīng)，縮短住院時間，減少輸血事件，提高醫(yī)療質(zhì)量及患者滿意度；證實了ERAS管理模式在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期的安全性和有效性，擁有良好的應(yīng)用前景，并臨床工作提供了最佳的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。我們希望ERAS理念進(jìn)一步扎根于每一位臨床骨科醫(yī)師心中，使ERAS理念貫穿于整個診療過程，在未來的醫(yī)療工作中給更多的THA患者帶來福音。