新穎喹啉類殺蟲劑Flometoquin的合成

劉安昌，包 洋，黃時祥，李 琪，鄧 三

武漢工程大學化工與制藥學院，湖北 武漢 430205

Flometoquin是日本明治制藥株式會社與日本化藥株式會社共同開發(fā)的新穎喹啉類殺蟲劑。該劑主要對纓翅目害蟲（薊馬）、粉虱類、癭螨類和小型鱗翅目害蟲具有優(yōu)異的防治效果，且殺滅速度快，持效期長［1-2］。Flometoquin 具有新穎作用機制，可用于防治對現有殺蟲劑產生抗藥性的害蟲。Flometoquin化學名稱：2-乙基-3，7-二甲基-6-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）喹啉-4-基2-甲氧基乙酸酯2-Ethyl-3，7-dimethyl-6-［4-（trifluoromethoxy）phenoxy］-quinolin-4-yl methyl carbonate，CAS登錄號：875775-74-9，試驗代號ANM-138。其化學結構式如下：

Flometoquin對危害果樹、蔬菜、茶樹的薊馬、煙粉虱等小型害蟲高效，對薊馬成蟲和幼蟲均有良好的防效，在一定程度上也可能減輕由薊馬傳播的植物病毒病的危害，該劑對防治靶標殺滅速度快，持效期長具有優(yōu)異的防治效果［3-5］。

Flometoquin的合成路線文獻報道主要有兩條，路線一［6-9］以對甲基苯甲酰氯為原料，在三氯化鐵的催化下，先氯化，然后酯化得到3-氯-4-甲基苯甲酸異丙酯；3-氯-4-甲基苯甲酸異丙酯在硫酸溶液中進行硝化，然后與對甲氧基苯酚進行醚化，再硝基還原得到4-甲基-2-氨基-5-（4-（三氟甲氧基）苯氧基苯甲酸異丙酯；4-甲基-2-氨基-5-（4-（三氟甲氧基）苯氧基苯甲酸異丙酯與戊酮-3在三氯化鋁或氯化鋅的催化下閉環(huán)得到2-乙基-3，7-二甲基-6-（三氟甲氧基）苯氧基）喹啉-4-（1H）-酮，然后與氯甲酸甲酯醚化得到目的產物Flometoquin，其合成路線如圖1。

該合成路線較長，存在氯化和硝化兩步反應，廢酸和廢水較多，難于實現工業(yè)化。

路線二［10-14］以 4-硝基-2-甲苯胺為起始原料，在氯化亞酮的催化下，經重氮化得到2-氯-5-硝基甲苯；然后在碳酸鉀的作用下與4-三氟甲氧基苯酚醚化，再硝基還原得到3-甲基-4-（4-三氟甲氧基苯氧基）苯胺；3-甲基-4-（4-三氟甲氧基苯氧基）苯胺在對甲基苯磺酸的催化下與2-甲基-3-氧代戊酸乙酯環(huán)化，然后與氯甲酸甲酯醚化得到Flometoquin。該合成路線較短，同時廢酸和廢水也相對較少，采用該路線，對其合成工藝做了詳細的研究，合成路線如圖2所示。

1實驗部分

1.1 儀器和試劑

RY-I熔點儀，ZF-20D暗箱式紫外分析儀，Mercury 300（Varian）核磁共振儀（溶劑為 CDCl3，TMS為內標），溫度計未校正。4-硝基-2-甲苯胺，4-三氟甲氧基苯酚，2-甲基-4-硝基氯苯，氯甲酸甲酯均為工業(yè)品，2-甲基-3-氧代戊酸乙酯為實驗室自制，其余所用試劑和溶劑均為化學純。

1.2 2-氯-5-硝基甲苯的合成

在配有機械攪拌器、冷凝管、恒壓滴液漏斗和溫度計的250 mL四口圓底燒瓶中加入30.4 g（0.2 mol）4-硝基-2-甲苯胺和121.6 g 濃鹽酸，冷卻至0～5℃，滴加16.5 g（0.2 mol）亞硝酸鈉的水溶液，滴完后，保溫反應2 h，得重氮鹽，然后加入11.8 g（0.12 mol）氯化亞銅，緩慢升至60 ℃反應2 h，冷卻，加入100 mL水，用二氯甲烷萃取，有機層用質量分數為10%的氫氧化鈉洗滌，然后洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥，濃縮得紅黑色固體，重結晶得淡棕黃色固體30.6 g，收率87.5%，熔點42～44 ℃，文獻［9］收率76%。

圖1 Flometoquin合成路線一Fig.1 The first synthetic route for Flometoquin

圖2 Flometoquin合成路線二Fig.2 The second synthetic route for Flometoquin

1.3 2-甲基-4-硝基-1-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）苯的合成

在配有機械攪拌器、冷凝管、分水器和溫度計的250 mL四口圓底燒瓶中加入18.2 g（0.102 mol）對三氟甲氧基苯酚，17.2 g（0.1 mol）2-氯-5-硝基甲苯、2.76 g（0.02 mol）碳酸鉀和 70 mLN，N-二甲基甲酰胺，攪拌加熱回流18 h，TLC跟蹤監(jiān)測。反應完全后，將反應液倒入100 mL水中，然后用二氯甲烷萃取，有機層用質量分數10%氫氧化鈉洗滌，然后洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥，濃縮得黑紅色黏稠液體 2-甲基-4-硝基-1-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）苯27.7 g，收率88.5%。文獻［15］收率85%。

1.4 3-甲基-4-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）苯胺的合成

在配有機械攪拌器、冷凝管和溫度計的250 mL四口圓底燒瓶中加入11.9 g（0.038 mol）2-甲基-4-硝基-1-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）苯，90 mL質量分數50%乙醇和60 mL濃鹽酸，攪拌加熱至60～70℃，然后分批加入10.6 g（0.19 mol）鐵粉，加入完畢后回流反應5 h，TLC跟蹤監(jiān)測。反應完全后，趁熱抽濾，鐵粉用乙酸乙酯洗滌，濾液用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥濃縮得黑色黏稠液體3-甲基-4-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）苯胺10.0 g，收率91.1%，不經純化，文獻［10］收率82%。直接用于下一步反應。

1.5 2-乙基-3，7-二甲基-6-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）喹啉-4-醇的合成

在配有機械攪拌器、冷凝管和溫度計的250 mL 四口圓底燒瓶中加入9.9 g（0.035 mol）3-甲基-4-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）苯胺，11.1 g（0.07 mol）2-甲基-3-氧代戊酸甲酯，4.0 g對甲苯磺酸和70 mL二甲苯，加熱攪拌回流24 h，TLC跟蹤監(jiān)測，反應完全后，加入冰水150 mL攪拌，用鹽酸調pH至5～6，有固體析出，抽濾，用正己烷重結晶，得11.2 g白色固體粉末，收率84.8%。

1.6 Flometoquin的合成

在配有機械攪拌器、冷凝管、恒壓滴液漏斗和溫度計的250 mL四口圓底燒瓶中加入7.5 g（0.02 mol）2-乙基-3，7-二甲基-6-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）喹啉-4-醇，3.36 g（0.03 mol）叔丁醇鉀和40 mLN，N-二甲基乙酰胺（N，N-Dimethylacetamide，DMAC），攪拌至均勻，將氯甲酸甲酯（3.8 g，0.04 mol）溶于20 mL DMAC中，通過恒壓滴液漏斗滴入，滴加完畢后室溫反應1 h，然后升溫至50～60℃繼續(xù)反應5 h，TLC跟蹤監(jiān)測，反應完全后，冷卻，加入100 mL冰水，有固體析出，抽濾并用正己烷重結晶，干燥得Flometoquin白色固體粉末7.9 g，收率90.8%，純度94.8%，熔點116～117℃（文獻 值［11］118.5～120 ℃）。1H NMR（300 MHz，CDC13）δ：1.37（t，J=7.2 Hz，3H，CH3），2.31（s，3H，quinoline-3-CH3），2.41（s，3H，quinoline-8-CH3），3.01（q，J=7.2 Hz，2H，CH2），3.88（s，3H，OCH3），6.97（d，J=9.0 Hz，2H，Ph-3，5-2H），7.14（s，1H，quinoline-6-H），7.19（d，J=9.0 Hz，2H，Ph-2，6-2H），7.94（s，1H，quinoline-9-H）。

2 結果與討論

1）以4-硝基-2-甲苯胺為原料，經重氮化反應制得2-氯-5-硝基甲苯，再與對三氟甲氧基苯酚，在堿性條件下發(fā)生醚化反應，制得2-甲基-4-硝基-1-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）苯，再通過鐵粉還原硝基制得中間體3-甲基-4-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）苯胺。

2）3-甲基-4-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）苯胺與2-甲基-3-氧代戊酸甲酯在對甲苯磺酸的作用下，發(fā)生縮合閉環(huán)生成 2-乙基-3，7-二甲基-6-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）喹啉-4-醇，在叔丁醇鉀的作用下再與氯甲酸甲酯發(fā)生酰化反應得到目標產物Flometoquin。該合成工藝簡單，原料易得，適合工業(yè)化生產。

3）在合成Flometoquin的過程中，中間體2-乙基-3，7-二甲基-6-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）喹啉-4-醇的合成至為重要，環(huán)化方法有多聚磷酸法，二苯醚法，和二甲苯對甲苯磺酸催化法。多聚磷酸由于黏度大，反應后處理產生大量的磷酸，難以回收；二苯醚由于沸點高，回收處理也較困難，因此我們選擇二甲苯對甲苯磺酸催化法，二甲苯易回收，反應效果也比較好。

3 結 語

研究了Flometoquin的合成工藝，以4-三氟甲氧基苯酚、2-甲基-4-硝基苯胺、2-甲基-3-氧代戊酸乙酯、氯甲酸甲酯等為起始原料，經5步合成，總收率45.3%（以4-三氟甲氧基苯酚計），為工業(yè)化生成奠定了一定的基礎。