原發(fā)性頭痛患者血清維生素D水平變化及相關(guān)性分析

袁欣，蔣偉青，任瀟，王永剛

原發(fā)性頭痛，尤其是偏頭痛和緊張型頭痛，是具有致殘性的公共健康問題[1]。患者個(gè)體化差異大，容易合并精神心理疾病，嚴(yán)重影響生活及工作。近年來(lái)一些研究發(fā)現(xiàn)緊張型頭痛和偏頭痛的發(fā)病率可能隨緯度的增加而增加[2]，在寒冷季節(jié)，頭痛發(fā)作的頻率可能增高，提示維生素D缺乏可能與原發(fā)性頭痛有關(guān)。雖然兩者之間的關(guān)系還未闡明，但維生素D受體在大腦的廣泛分布為此提供了一定的理論基礎(chǔ)[3]。

維生素D缺乏的人群發(fā)生率為30%～50%，年輕女性尤為常見[4]。除了維持骨骼健康，維生素D還具有其他多種生理功能，如調(diào)節(jié)免疫功能和抗炎反應(yīng)、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能及影響神經(jīng)遞質(zhì)的代謝等[5-6]。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏可能與慢性疼痛有關(guān)，如慢性廣泛性疼痛、纖維肌痛及下腰痛等[7-8]，但與原發(fā)性頭痛的相關(guān)性研究較少。本研究通過比較原發(fā)性頭痛中緊張型頭痛及偏頭痛患者的血清維生素D水平，并分析其與臨床特點(diǎn)的關(guān)系，旨在為原發(fā)性頭痛的防治提供新的思路，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2017年6月—2018年6月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診原發(fā)性頭痛患者427例作為病例組，其中緊張型頭痛患者150例，偏頭痛患者277例；另選擇同時(shí)期于體檢中心健康體檢者250例作為健康對(duì)照組。 本研究獲得上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，全部受試者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合IHS國(guó)際頭痛分類β版(ICHD-Ⅲβ)中偏頭痛或緊張型頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]; 既往無(wú)藥物濫用史、吸煙及飲酒史；不伴嚴(yán)重的器質(zhì)性疾病。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他種類的原發(fā)性頭痛或繼發(fā)性頭痛；近3個(gè)月內(nèi)服用含有維生素D的制劑或激素; 合并骨質(zhì)疏松、佝僂病等嚴(yán)重骨骼肌肉疾??；常規(guī)頭顱MR或CT檢查有明顯異常；患者拒絕簽署知情同意書。

1.3 觀察指標(biāo)與方法

1.3.1 臨床資料搜集： 通過面對(duì)面調(diào)查的方式，采用自制頭痛問卷收集患者的臨床資料：(1)人口學(xué)指標(biāo)，包括性別、年齡、住址、教育、職業(yè)。(2)頭痛特點(diǎn)，包括頭痛開始的年齡，總體病程，發(fā)作的部位、程度、性質(zhì)，伴隨癥狀，持續(xù)時(shí)間，發(fā)作頻率，服藥情況等。其中，頭痛程度以視覺模擬評(píng)分(VAS，0～10分)表示，發(fā)作頻率以每月頭痛的天數(shù)表示。(3)頭痛家族史，指至少1例一級(jí)親屬或2例二級(jí)親屬受累。(4)既往史，是否合并高血壓、高血脂、糖尿病、骨骼肌肉病、自身免疫病等。(5)抑郁狀態(tài)評(píng)估，采用廣泛性焦慮障礙量表 (GAD-7)和9條目健康問卷 (PHQ-9)評(píng)估患者抑郁狀態(tài)[10]，≥6分為中度焦慮/抑郁狀態(tài)。

1.3.2 維生素D水平測(cè)量：委托上?？闪γ匪静捎肁B3200型液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法(LC-MS/MS)測(cè)量血清25-(OH)D濃度；同時(shí)記錄維生素D檢測(cè)的時(shí)間，6～11月為夏秋季。根據(jù)維生素D水平的不同分為維生素D正常亞組 (≥20 ng/ml)和維生素D缺乏亞組(<20 ng/ml)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用方差分析或t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；將單因素分析中P<0.05者進(jìn)行多因素 Logistic 回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 病例組與健康對(duì)照組血清維生素D水平比較 維生素D缺乏發(fā)生率在緊張型頭痛中為70.67%，偏頭痛中為81.95%，均高于健康對(duì)照組的46.80%(F=44.981，P<0.01)。緊張型頭痛和偏頭痛患者的血清維生素D水平均低于健康對(duì)照組，調(diào)整性別、年齡及季節(jié)后差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.911、95%CI0.879～0.945，OR=0.873，95%CI0.843～0.904)。 單因素分析提示偏頭痛患者的維生素D水平低于緊張型頭痛組(P<0.01)，但經(jīng)多因素分析后無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.096)，見表1。

2.2 病例組中亞組臨床資料比較 在緊張型頭痛患者中，維生素D缺乏亞組和正常亞組的患者分別占70.67%和29.33%，2亞組在性別及年齡之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與維生素D正常亞組相比，維生素D缺乏亞組患者頭痛程度更高(P<0.01)，2亞組患者接受維生素D檢測(cè)的季節(jié)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其他指標(biāo)如頭痛頻率，頭痛病程，是否伴有高血壓、高血脂、焦慮狀態(tài)、抑郁狀態(tài)或睡眠障礙等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 病例組與健康對(duì)照組維生素D水平比較

注：*P1.緊張型頭痛、偏頭痛與健康對(duì)照組比較；P2.緊張型頭痛與偏頭痛組比較

表2 緊張型頭痛及偏頭痛中2亞組患者臨床資料比較

在偏頭痛患者中，維生素D缺乏亞組和正常亞組的患者分別占81.95%和18.05%。維生素D正常亞組的年齡較維生素D缺乏亞組高(P<0.01)，2亞組患者接受維生素D檢測(cè)的季節(jié)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，其他指標(biāo)如頭痛程度，頭痛頻率，頭痛病程，是否伴有高血壓、高血脂、焦慮狀態(tài)、抑郁狀態(tài)或睡眠障礙等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.3 相關(guān)性分析

2.3.1 維生素D臨床資料單因素分析： 在緊張型頭痛患者中，維生素D缺乏與頭痛程度、接受檢測(cè)的季節(jié)有相關(guān)性(r=0.243，P=0.004；r=-0.177，P=0.031)，與性別、年齡無(wú)相關(guān)性(P>0.05)；在偏頭痛患者中，維生素D缺乏與年齡、接受檢測(cè)的季節(jié)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.225，P<0.001；r=-0.249，P<0.001),與性別、頭痛程度無(wú)相關(guān)性(P>0.05)，見表3。

2.3.2 Logistic回歸分析： 經(jīng)二元Logistic回歸分析，在緊張型頭痛中發(fā)現(xiàn)，校正性別及年齡后，頭痛程度與維生素D的缺乏顯著相關(guān)(OR=1.487，95%CI1.153～1.918,P=0.002)，接受檢測(cè)的季節(jié)也與維生素D缺乏相關(guān)(OR=0.384，95%CI0.168～0.876,P=0.023)。在偏頭痛中發(fā)現(xiàn)，校正性別和年齡后，接受檢測(cè)的季節(jié)與維生素D缺乏相關(guān)(OR=0.186，95%CI0.082～0.424，P<0.001)，見表4。

表3 維生素D缺乏與臨床資料單因素分析

3 討 論

近年來(lái)，偏頭痛與維生素D之間的關(guān)系得到了越來(lái)越多的關(guān)注。Gocmen等[11]發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者的維生素D和維生素D受體水平均較健康對(duì)照者低。也有研究發(fā)現(xiàn)，低水平的維生素D不僅與偏頭痛有關(guān)，還可能增加偏頭痛頻繁發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)[12]。但Zandifar 等[13]觀察了105例偏頭痛患者和110例健康對(duì)照者，并未發(fā)現(xiàn)2組維生素D水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。筆者研究結(jié)果提示，偏頭痛患者的維生素D水平明顯低于健康對(duì)照組，但維生素D缺乏與維生素D正常的患者在頭痛相關(guān)的臨床特點(diǎn)上無(wú)明顯差異。以上結(jié)果可以解釋為，一方面，影響維生素D的原因很多，例如皮膚暴露于陽(yáng)光可以合成維生素D，在陽(yáng)光充足的季節(jié)和地區(qū)，體內(nèi)的維生素D水平可能更高。當(dāng)然，飲食及生活方式差異也會(huì)對(duì)其產(chǎn)生一定的影響[14]。另一方面，偏頭痛的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制、神經(jīng)源性炎性反應(yīng)及神經(jīng)遞質(zhì)的紊亂等得到了大多數(shù)學(xué)者的認(rèn)同，維生素D缺乏可能對(duì)其產(chǎn)生的影響較小[15]。

表4 病例組維生素D缺乏相關(guān)因素Logistic回歸分析

有關(guān)緊張型頭痛與維生素D的研究十分有限。 Prakash等[16]研究發(fā)現(xiàn)，慢性緊張型頭痛患者的維生素 D 水平明顯低于健康人，且其水平與顱周壓痛程度呈負(fù)相關(guān)。Donmez 等[17]對(duì) 147例頭痛的兒童(偏頭痛和緊張型頭痛)和69例健康受試者評(píng)估發(fā)現(xiàn)，頭痛組的維生素 D 水平明顯較低。本研究結(jié)果顯示，緊張型頭痛患者的維生素D水平明顯低于健康對(duì)照者，且維生素D缺乏的患者比維生素D正常的患者有更嚴(yán)重的頭痛程度，這與Prakash等[16]的結(jié)果有共同點(diǎn)。維生素D水平與緊張型頭痛的關(guān)系尚無(wú)定論。理論上，維生素D可能參與抗炎反應(yīng)，而炎性反應(yīng)可能與外周疼痛及中樞性疼痛的產(chǎn)生和維持有關(guān)，也可能參與了中樞敏化的過程[18]，這可以解釋維生素D水平與頭痛程度的相關(guān)性。另外，維生素D缺乏與骨骼肌肉痛的關(guān)系得到了相當(dāng)多研究的證實(shí)，而顱周肌肉疼痛是緊張型頭痛常見的癥狀之一[19-20]。還有研究提示，維生素 D 可能通過影響鎂離子濃度，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能[21]，通過作用于維生素 D 受體反應(yīng)原件影響靶基因的轉(zhuǎn)錄，如兒茶酚胺—氧位—甲基轉(zhuǎn)移酶 (catechol-O-methyl transferase，COMT)、色氨酸羥化酶 2(tryptophan hydroxylase 2, TPH2)等影響兒茶酚胺或五羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)的濃度進(jìn)而影響頭痛的發(fā)生和發(fā)展[22]。然而, Knutsen 等[23]通過給患者補(bǔ)充維生素 D 并未觀察到頭痛程度的改善。有待更多干預(yù)性的試驗(yàn)進(jìn)一步探究?jī)烧咧g的關(guān)系。

綜上所述，維生素D缺乏可能是偏頭痛和緊張型頭痛發(fā)生的危險(xiǎn)因素，尤其在緊張型頭痛中，維生素D缺乏可能與更嚴(yán)重的頭痛程度有關(guān)。本研究對(duì)既往研究進(jìn)行了補(bǔ)充，一定程度上佐證了維生素 D 水平與緊張型頭痛的相關(guān)性，但觀察性研究無(wú)法確定因果關(guān)系，并且存在一些限制，首先單中心的樣本來(lái)源可能存在選擇偏倚。另外，納入的觀察指標(biāo)有限，相關(guān)的疾病或指標(biāo)無(wú)法涵蓋全面，對(duì)結(jié)局有一定影響，有待更多的基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探究。

利益沖突：無(wú)

作者貢獻(xiàn)聲明

袁欣：設(shè)計(jì)方案，采集、分析數(shù)據(jù)及論文撰寫；蔣偉青、任瀟：實(shí)施研究過程，采集數(shù)據(jù)；王永剛:設(shè)計(jì)研究方案