頂空氣相色譜法測(cè)定Selexipag合成中間體的殘留溶劑

齊海娟　崔浩亮　鄧曉晴　王洪朋　高雙雙　哈婧

摘要：為了更好地控制Selexipag的產(chǎn)品質(zhì)量，保證用藥安全，建立了頂空氣相色譜法，對(duì)Selexipag兩個(gè)中間體4-[（5，6-二苯基吡嗪-2基）（異丙基）氨基]-1-丁醇（S5）和N-（2-氯乙?；┘谆酋０罚⊿7）合成過程中殘留的溶劑量進(jìn)行檢測(cè)。色譜柱為Kromat PC-624（V）（30.0 m×0.32 mm×18 μm）毛細(xì)管柱，程序升溫方式，F(xiàn)ID檢測(cè)器溫度為250 ℃，進(jìn)樣口溫度為200 ℃，頂空瓶平衡溫度為80 ℃，頂空瓶平衡時(shí)間為30 min，兩個(gè)中間體所涉及的溶劑包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮、乙酸異丙酯、甲苯及四氫呋喃。結(jié)果表明，在此色譜條件下被測(cè)溶劑完全分離，各溶劑標(biāo)準(zhǔn)曲線相關(guān)系數(shù)r2均大于0.997，平均回收率為 95.1%～106.2%，精密度、穩(wěn)定性及重復(fù)性的RSD值范圍為1.78%～4.60%。氣相色譜法操作簡(jiǎn)單，準(zhǔn)確度、靈敏度高，可用于檢測(cè)Selexipag 原料藥中殘留的有機(jī)溶劑，為其中間體的質(zhì)量控制提供科學(xué)依據(jù)。

關(guān)鍵詞：色譜分析;頂空氣相色譜;殘留溶劑;Selexipag;中間體;含量測(cè)定

中圖分類號(hào)：TQ4607;R9272文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

QI Haijuan，CUI Haoliang，DENG Xiaoqing，et al.Determination of residual solvents in synthetic intermediate of Selexipag by headspace gas chromatograhy[J].Journal of Hebei University of Science and Technology，2019，40（3）：226-232.Determination of residual solvents in synthetic intermediate of

Selexipag by headspace gas chromatograhy

QI Haijuan， CUI Haoliang， DENG Xiaoqing， WANG Hongpeng， GAO Shuangshuang， HA Jing

（School of Chemical and Pharmaceutical Engineering，Hebei University of Science and Technology， Shijiazhuang， Hebei 050018， China）

Abstract：In order to better control the quality of Selexipag products and ensure drug safety，headspace gas chromatography is established to detect the amount of solvent remaining in the synthesis of Selexipag intermediates 4-＼[（5， 6-diphenylpyrazin -2-yl） （isopropyl） amino＼]-1-butanol （S5） and N-（2-chloroacetyl） methyl sulfonamide （S7）. Gas chromatography is adopted with Kromat PC-624（V） capillary column （30.0 m×0.32 mm×18 μm）. The FID detector temperature and injection port temperature are 250 ℃ and 200 ℃， respectively. The headspace sampling is used at temperature 80 ℃ for 30 min. The solvents revolved are methanol， ethanol， acetone， dichloromethane， isopropylacetate， tetrahydrofuran and methylbenzene. The tested component could be completely separated under the chromatographic conditions. The correlation coefficient of each solvent standard curve is greater than 0.997 and the mean recoveries of all components are in range of 95.1%～106.2%. The RSD values of precision， stability and repeatability range from 1.78% to 4.60%. The analytical method is simple， accurate and sensitive， and it can be used for the determination of residual solvents in Selexipag， which provides scientific basis for the quality control of intermediates.

Keywords：chromatographic analysis;headspace gas chromatography;residual solvent;Selexipag;intermediate;content determination

賽樂西帕（Selexipag，商品名為Uptravi）是一種口服前列環(huán)素受體（IP受體）激動(dòng)劑，在人體內(nèi)被羧酸酯酶水解為活性代謝物，Selexipag及其活性代謝產(chǎn)物對(duì)IP受體的選擇性優(yōu)于其他前列腺素受體[1-3]，可有效降低肺動(dòng)脈壓力，用于治療成人肺動(dòng)脈高壓癥[4-5]。2015年12月21日，Selexipag經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)批準(zhǔn)后上市，具有良好的市場(chǎng)前景[6-7]。目前，已有研究大多是關(guān)于Selexipag藥理及合成方面的，在質(zhì)量控制方面，雖有關(guān)于Selexipag原料藥殘留溶劑檢測(cè)的相關(guān)方法，但并未涉及對(duì)其中間體合成過程中殘留溶劑的檢測(cè)。

河北科技大學(xué)學(xué)報(bào)2019年第3期齊海娟，等：頂空氣相色譜法測(cè)定Selexipag合成中間體的殘留溶劑Selexipag的合成路線較短，4-[（5，6-二苯基吡嗪-2基）（異丙基）氨基]-1-丁醇（S5）和N-（2-氯乙?；┘谆酋０罚⊿7）是Selexipag合成過程中的2個(gè)重要中間體。依據(jù)藥品審批要求，為了更好地控制Selexipag最終產(chǎn)品質(zhì)量，必須對(duì)2個(gè)中間體合成過程中所涉及的殘留溶劑進(jìn)行檢測(cè)，并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證[8-10]。根據(jù)文獻(xiàn)[11]可知：Selexipag合成中的中間體S5在合成、純化及精制過程中涉及到甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮、乙酸異丙酯等有機(jī)溶劑;S7涉及到甲苯、四氫呋喃等有機(jī)溶劑。根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》（2015年版）第四部分“殘留溶劑測(cè)定法”項(xiàng)下殘留溶劑及限度規(guī)定，二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇、甲苯為二類溶劑（限度分別為0.06%，0.072%，0.3%和0.089%），乙醇、丙酮及乙酸異丙酯為三類溶劑（限度均為0.5%）[12]。筆者采用頂空氣相色譜法，建立了7種有機(jī)溶劑的測(cè)定方法，并對(duì)3批樣品進(jìn)行了檢測(cè)，以期為Selexipag中間體的質(zhì)量控制提供參考。

1主要儀器與試劑

GC7900氣相色譜儀，中國(guó)天美科學(xué)儀器有限公司提供;DK3001A頂空進(jìn)樣器，中國(guó)北京中興分析儀器新技術(shù)研究所提供;GH20高純氫發(fā)生器、GA2000A低噪音空氣泵，中國(guó)北京中興匯利科技發(fā)展有限公司提供;AL 204萬分之一電子天平，瑞士Mettler公司提供。

S5與S7為河北省藥用分子重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室自制產(chǎn)品，S5的批號(hào)分別為20180301，20180401及20180415，S7批號(hào)分別為20180417，20180501及20180519。試驗(yàn)所用試劑甲醇、乙酸異丙酯及二氯甲烷，天津市大茂化學(xué)試劑廠提供;四氫呋喃、N，N二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亞砜（DMSO）及乙醇，天津市永大化學(xué)試劑有限公司提供;甲苯及丙酮，洛陽市化學(xué)試劑廠提供。所用試劑均為分析純。

2方法與結(jié)果

2.1色譜條件

頂空進(jìn)樣，平衡溫度為80 ℃，平衡時(shí)間為30 min，閥箱溫度為100 ℃，傳輸線溫度為110 ℃，定量環(huán)的體積為1 mL。

色譜柱為Kromat PC-624（V）（30.0 m×0.32 mm×18 μm），固定相為6%（體積分?jǐn)?shù)，下同）氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷。采用程序升溫，初始溫度為40 ℃，保持5 min，以20 ℃/min升至180 ℃，保持5 min。FID檢測(cè)器溫度為250 ℃，進(jìn)樣口溫度為200 ℃，分流比為20∶1，載氣為N2。

2.2溶液的配制

2.2.1對(duì)照品溶液的配制

精密稱取各對(duì)照品適量，配制成每1 mL中含有甲醇30 mg、二氯甲烷6 mg、丙酮50 mg、乙醇50 mg、乙酸異丙酯50 mg的對(duì)照品溶液，用DMSO溶解，作為對(duì)照品儲(chǔ)備液1。然后逐級(jí)稀釋成每1 mL含甲醇120 μg、二氯甲烷24 μg、丙酮200 μg、乙醇200 μg、乙酸異丙酯200 μg的溶液，作為混合對(duì)照品溶液2。

2.2.2供試品溶液的配制

精密稱取0.2 g的供試品S5于20 mL頂空瓶中，精密加入5 mL DMSO，超聲溶解，密封。精密稱取0.2 g的供試品S7于20 mL頂空瓶中，精密加入5 mL DMF，超聲溶解，密封。

2.2.3標(biāo)準(zhǔn)曲線溶液的配制

精密移取10，30，50，70，100 μL的對(duì)照品儲(chǔ)備液1，分別置于10 mL的容量瓶中，用DMSO定容，即得S5殘留溶劑系列質(zhì)量濃度的對(duì)照品溶液。S7殘留溶劑系列質(zhì)量濃度的對(duì)照品溶液配制過程同S5，定容溶液改用DMF。

2.3系統(tǒng)適用性

精密移取對(duì)照品溶液1、對(duì)照品溶液2、空白溶液DMF及DMSO各5 mL，放入20 mL的頂空瓶中，密封。在前述色譜條件下進(jìn)行測(cè)定，記錄氣相色譜圖，見圖1和圖2。在所得的色譜圖中，各組分峰的理論塔板數(shù)均大于6 000，各個(gè)相鄰峰的分離度均大于1.5，空白溶劑對(duì)樣品測(cè)定無干擾。

2.4線性關(guān)系

精密移取系列質(zhì)量濃度的對(duì)照品溶液各5 mL，置于20 mL頂空瓶中，按2.1項(xiàng)色譜條件進(jìn)行測(cè)定，記錄各峰面積。以峰面積為縱坐標(biāo)，以各對(duì)照品的質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸，分別得到S5及S7殘留溶劑的線性方程及線性范圍，結(jié)果見表1。

表1殘留溶劑線性測(cè)定結(jié)果

Tab.1Result of linearity test for the residual solvent

中間體溶劑線性方程r2線性范圍/ （μg·mL-1）甲醇y=0.057x+0.2820.998 032.07～320.7乙醇y=0.475x +0.8400.997 951.2～512.0S5二氯甲烷y=0.093x +0.2830.997 56.1～61.0丙酮y=0.475x +2.7200.997 552.0～520.0乙酸異丙酯y=0.394x +4.8000.997 052.4～524.0

S7甲苯y(tǒng)=0.825x +1.8430.997 67.2～72.0四氫呋喃y=0.455x +1.6110.997 010.1～101.02.5精密度

精密移取對(duì)照品溶液1與混合對(duì)照品溶液2各5 mL，放入20 mL的頂空瓶中，平行制備6份，按21項(xiàng)色譜條件進(jìn)行測(cè)定，記錄各峰面積，計(jì)算各殘留溶劑峰面積的RSD值，結(jié)果見表2。由表2可以看出，RSD值均小于4.0%，表明該方法的精密度良好。

2.6重復(fù)性

取批號(hào)為20180301（S5）及20180417（S7）供試品，

中間體溶劑RSD值/%甲醇2.8乙醇1.8S5二氯甲烷2.9丙酮3.1乙酸異丙酯3.6

S7甲苯1.8四氫呋喃3.4采用2.2.2項(xiàng)方法配制供試品溶液，平行制備6份，按2.1項(xiàng)的色譜條件進(jìn)行檢測(cè)，記錄色譜峰圖。S5的殘留溶劑中的甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷及乙酸異丙酯均未檢出，S7殘留溶劑中的甲苯未檢出，四氫呋喃的平均含量為0.032%，RSD值為4.6%，表明該方法重復(fù)性良好，結(jié)果見表3。

2.7穩(wěn)定性

取批號(hào)為20180301（S5）及20180417（S7）供試品，按2.2.2項(xiàng)方法配制供試品溶液，平行制備5份，分別在0，2，4，6，8 h采用2.1項(xiàng)的試驗(yàn)條件進(jìn)行檢測(cè)，記錄色譜圖。S5殘留溶劑中甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷及乙酸異丙酯均未檢出，S7殘留溶劑中甲苯未檢出，四氫呋喃的平均含量為0.037%，RSD值為4.2%，結(jié)果見表4，表明2個(gè)中間體溶液在8 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.8回收率

精密稱取批號(hào)為20180301（S5）的供試品0.2 g，置于20 mL頂空瓶中，共9份。由對(duì)照品儲(chǔ)備液1配制低、中、高3種濃度（各溶劑限度的80%，100%，120%）的混合對(duì)照品溶液，分別精密加入3種不同濃度的混合對(duì)照品5.0 mL，每種濃度各制備3份。按2.1項(xiàng)色譜條件進(jìn)行測(cè)定，記錄各峰面積，按外標(biāo)法進(jìn)行計(jì)算，中間體S7的試驗(yàn)過程同上（樣品批號(hào)為20180417），結(jié)果見表5。

2.9檢測(cè)限與定量限

將2.2.1項(xiàng)混合對(duì)照品溶液逐級(jí)稀釋，分別以信噪比為3和10時(shí)的質(zhì)量濃度作為檢測(cè)限和定量限。進(jìn)樣分析，記錄氣相色譜圖，見圖3和圖4，測(cè)得甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮、乙酸異丙酯、甲苯及四氫呋喃的檢測(cè)限分別為4.5，7.5，0.9，7.5，7.5，3.0和2.4 μg /mL，定量限分別為15，25，3，25，25，10和8 μg /mL，定量限的精密度RSD值分別為4.3%，2.9%，3.6%，2.8%，3.0%，4.5%和4.6%，表明定量限的精密度良好。

2.10樣品的測(cè)定

精密稱取S5（編號(hào)為20180301，20180401及20180415）和S7（編號(hào)為20180417，20180501及20180519）各3批樣品，按照2.2.2項(xiàng)方法制備供試品溶液，每批2份，按“2.1”項(xiàng)色譜條件進(jìn)行分析，甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸異丙酯及丙酮均未檢出，S7的3批樣品中甲苯未檢出，四氫呋喃的質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為0040%，0050%和0.050%。

3討論

3.1進(jìn)樣方式的選擇

氣相的進(jìn)樣方式有直接進(jìn)樣及頂空進(jìn)樣，直接進(jìn)樣快速方便、精密度好，頂空進(jìn)樣溫度較低，可避免樣品熱解損失以及非揮發(fā)性物質(zhì)對(duì)進(jìn)樣口和毛細(xì)管柱的污染[13-16]，同時(shí)頂空進(jìn)樣對(duì)于低沸點(diǎn)組分的檢測(cè)靈敏度高[17-21]，適用于對(duì)揮發(fā)性物質(zhì)的測(cè)定，故選擇頂空進(jìn)樣方式檢測(cè)殘留溶劑。

3.2溶劑的選擇

頂空氣相色譜法選用的溶劑一般為水，但由于2個(gè)中間體不溶于水，故先后考察了DMSO及DMF溶劑。DMSO對(duì)于2個(gè)中間體具有良好的溶解性，但由于DMSO中存在雜質(zhì)，會(huì)影響S7殘留溶劑中甲苯的測(cè)定，故對(duì)于S5的溶劑選用DMSO，S7的溶劑選用DMF。

3.3頂空條件的選擇

采用單因素考察方法確定了最佳平衡時(shí)間和平衡溫度。固定平衡時(shí)間，考察不同平衡溫度（75，80，100 ℃）下待測(cè)物響應(yīng)值的變化。發(fā)現(xiàn)隨著溫度的升高，待測(cè)物響應(yīng)值增加，但由于80 ℃與100 ℃的響應(yīng)值無差異，考慮溫度過高會(huì)使樣品發(fā)生熱解，故選擇平衡溫度為80 ℃。固定平衡溫度，考察不同平衡時(shí)間（30，35，40 min）對(duì)待測(cè)物響應(yīng)值的影響。發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，待測(cè)物的響應(yīng)值并無明顯增加，故選擇平衡時(shí)間為30 min。

3.4頂空瓶溶劑體積的選擇

分別考察了溶劑體積為3，4，5，6 mL時(shí)響應(yīng)值的變化情況。發(fā)現(xiàn)隨著溶劑體積的增加，響應(yīng)值增加，當(dāng)溶劑體積為6 mL時(shí)響應(yīng)值有所下降，可能是因?yàn)槿軇w積過大會(huì)導(dǎo)致頂空瓶密封性下降，所以將溶劑體積確定為5 mL。

4結(jié)語

通過對(duì)溶劑及其體積和平衡時(shí)間等條件的優(yōu)化實(shí)驗(yàn)，建立了頂空毛細(xì)管氣相色譜法，對(duì)Selexipag兩個(gè)中間體4-[（5，6-二苯基吡嗪-2基）（異丙基）氨基]-1-丁醇和N-（2-氯乙?；┘谆酋０泛铣蛇^程中7種有機(jī)溶劑的殘留量進(jìn)行了檢測(cè)。方法操作簡(jiǎn)便，靈敏度高（定量限低于2015年版《中華人民共和國(guó)藥典》中規(guī)定的殘留溶劑限度），準(zhǔn)確度高（回收率為95.1%～106.2%），重復(fù)性好，分離度符合要求。但本研究?jī)H對(duì)Selexipag中間體中的甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮、乙酸異丙酯、甲苯及四氫呋喃7種溶劑進(jìn)行了檢測(cè)，尚未對(duì)中間體中的其他物質(zhì)進(jìn)行研究。為了保證用藥安全，未來還需對(duì)中間體中的相關(guān)物質(zhì)做進(jìn)一步的研究。

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2019年6月Journal of Hebei University of Science and TechnologyJune 2019