兒童及青少年分化型甲狀腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的臨床病理學(xué)危險(xiǎn)因素分析

眭慧敏，劉杰蕊，王 瞳，朱朝暉，林巖松

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京100730

近年來，兒童及青少年甲狀腺癌發(fā)病率不斷上升［1-2］，其中約有90%為分化型甲狀腺癌［3］（differentiated thyroid carcinoma，DTC）。甲狀腺癌在兒童期比成人期罕見，年齡小于20歲的新發(fā)甲狀腺癌病例只占所有診斷出的甲狀腺惡性腫瘤的1.8%［3］。然而兒童及青少年甲狀腺結(jié)節(jié)的惡性率為22%～25%，遠(yuǎn)高于成人的5%～15%［4-6］，而且兒童及青少年患者比成人更容易出現(xiàn)淋巴結(jié)受累和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這些患者中60%～80%存在局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，高達(dá)35%合并有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［7-8］。合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者更容易發(fā)生疾病的復(fù)發(fā)［9］，而且這些患者的生存率下降，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是降低患者生存質(zhì)量和無復(fù)發(fā)及無病生存率的主要原因［10-11］。因此，兒童及青少年分化型甲狀腺癌（children and adolescents differentiated thyroid cancer，caDTC）的研究一直備受關(guān)注。雖然其侵襲性強(qiáng)、復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高，但病灶尤其是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶往往對131I治療非常有效［3］，caDTC患者即使出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍可長期生存［8，12］。因此，盡早發(fā)現(xiàn)caDTC的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，及時(shí)對其采取131I等有效治療，對于改善患者生活質(zhì)量乃至達(dá)到長期無病生存至關(guān)重要。有研究認(rèn)為，性別、年齡、腫瘤直徑和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是DTC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素［13-14］，然而，在其他一些研究中這些因素還備受爭議［15-16］。上述文獻(xiàn)的研究對象以包括成人的全年齡段DTC患者為主，以兒童及青少年這一特定年齡段為研究對象的研究尚不多見。本研究主要納入caDTC患者，并對其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的影響因素進(jìn)行分析，旨在探索這些因素在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生機(jī)制及預(yù)測方面的意義。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院2005年2月—2018年10月收治的1 800例甲狀腺癌患者的臨床資料。本研究納入其中69例行全甲狀腺切除的DTC患者，包括甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）（n=65）和甲狀腺濾泡狀癌（follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC）（n=4），平均發(fā)病年齡是（14.54±4.43）歲（3～20歲）。通過CT、18F-FDG PET/CT、骨掃描、131I診斷性全身顯象（diagnostic whole-body scan，Dx-WBS）和治療后全身顯像（posttreatment wholebody scan，Rx-WBS）等成像方式來獲得遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的證據(jù)，有40例患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，38例患者為肺轉(zhuǎn)移，2例患者為多個部位轉(zhuǎn)移。69例患者術(shù)后都接受了131I治療，131I治療后規(guī)律隨訪，中位隨訪時(shí)間為32個月（2～336個月）。

1.2 方法和分組

收集69例患者的性別、發(fā)病年齡、手術(shù)方式、術(shù)后病理學(xué)診斷、131I治療方案、治療前后的血清學(xué)及影像學(xué)檢查結(jié)果等。根據(jù)有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移將患者分為2組，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者歸入A組（n=40），無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者歸入B組（n=29）。分別就2組對應(yīng)的臨床特征（性別、發(fā)病年齡）、病理學(xué)特征（腫瘤直徑、多灶性、甲狀腺外侵犯、T分期和N分期）、分子病理學(xué)特征（BRAFV600E）及血清學(xué)特征［（術(shù)后首次131I治療前刺激性甲狀腺球蛋白（preablation stimulated thyroglobulin，ps-Tg）和抗甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）］進(jìn)行對比分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，二分類資料采用例數(shù)（百分比）的形式描述，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)（如性別、甲狀腺外侵犯、多灶性、BRAFV600E），兩組正態(tài)分布的定量資料的比較采用t檢驗(yàn)（如年齡），兩組非正態(tài)分布的定量資料的比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)（如腫瘤直徑、T分期、N分期、ps-Tg及TgAb）。建立ps-Tg與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移二者關(guān)系的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，分析確定ps-Tg最佳預(yù)測值，以判斷有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。進(jìn)行多因素logistic回歸分析以找出遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)測因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

兩組患者在年齡（t=5.146，P=0.000）、多灶（χ2=5.867、P=0.015）、T分期（U=338.000，P=0.019）、N分期（U=401.500，P=0.009）及ps-Tg（U=115.500，P=0.000）方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在性別（χ2=1.142，P=0.285）、甲狀腺外侵犯（χ2=0.757，P=0.384）、腫瘤直徑（U=486.000，P=0.252）及TgAb（U=548.500，P=0.885）方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表 1 臨床病理學(xué)特征與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系Tab. 1 Correlation between clinicopathological characteristics and distant metastasis

2.2 ps-Tg值與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系

ps-Tg值大于測量上限值的患者均以上限值納入統(tǒng)計(jì)，A組患者中位ps-Tg值為399.30 ng/mL（0.10～24 156.00 ng/mL），B組患者中位ps-Tg值為6.50 ng/mL（0.04～77.50 ng/mL），A組患者的ps-Tg值顯著高于B組患者（U=115.5，P=0.000）。建立ps-Tg值與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移關(guān)系的ROC曲線（圖1），曲線下面積為0.900（95%CI：0.829～0.972）。根據(jù)ROC所得，ps-Tg值102.35 ng/mL為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的最佳預(yù)測值，約登指數(shù)最大為70.0%，對應(yīng)的靈敏度和特異度分別為70.0%和100.0%。ps-Tg值對遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移預(yù)測的準(zhǔn)確性為82.6%，陽性預(yù)測值為100.0%，陰性預(yù)測值為70.7%。

2.3 多因素logistic回歸分析

臨床特征包括年齡、ps-Tg、T分期（T1、T2、T3和T4）、N分期（N0、N1a和N1b）和多灶性（多灶或單灶）作為獨(dú)立變量，使用logistic回歸分析進(jìn)行分析（表2）。

圖 1 ps-Tg與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移關(guān)系的ROC曲線Fig. 1 ROC curve of ps-Tg for predicting distant metastasis

表 2 臨床病理學(xué)特征對遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的Logistic回歸分析Tab. 2 Logistic regression analyses of distant mtastasis according to clinicopathological characteristics

在多因素logistic回歸分析中，年齡（OR=0.446；95% CI：0.244～0.816; P=0.009）和ps-Tg（OR=1.022；95% CI：1.001～1.045；P=0.045）在判斷DTC有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中具有重要意義，被證實(shí)是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)測因子。

3 討 論

有關(guān)兒童及青少年的年齡界定仍存在爭議。2015年美國甲狀腺協(xié)會發(fā)表的兒童甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌管理指南中［3］將兒童年齡劃分至18歲以下。但Mazzaferri等［17］的研究發(fā)現(xiàn)，年齡與DTC的復(fù)發(fā)密切相關(guān)，其中20歲及以下患者的復(fù)發(fā)率（包括局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）高達(dá)40%。同時(shí)也有其他研究發(fā)現(xiàn)年齡小于21歲的DTC患者容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，腫瘤呈較高的侵襲性［8，12，18］。因此，本研究主要納入小于21歲的caDTC患者進(jìn)行研究。

在本研究中，caDTC患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高達(dá)57.97%，提示DTC在兒童及青少年這一獨(dú)特年齡段具有較高的遠(yuǎn)處侵襲性。本研究caDTC轉(zhuǎn)移率較其他研究高，這可能與北京協(xié)和醫(yī)院為全國疑難病診治中心，匯聚了大量的疑難病例及中晚期患者有關(guān)。與非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組相比，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性caDTC患者在術(shù)后131I治療前評估中，普遍呈現(xiàn)很高的ps-Tg水平。血清Tg和131I全身顯像（131I-WBS）是檢測遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要工具，在DTC131I治療前評估中，Tg尤其是刺激性Tg往往會彌補(bǔ)CT甚至131I-WBS在探查DTC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中的不足，對遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有很高的預(yù)測價(jià)值［19-20］。本課題組前期研究提示，52.75 ng/mL的ps-Tg界值點(diǎn)有助于預(yù)測成人DTC的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［21］，但目前有關(guān)ps-Tg與caDTC的研究甚少。本研究亦證實(shí)了ps-Tg在caDTC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中的預(yù)測價(jià)值，其預(yù)測遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的界值點(diǎn)明顯高于成人，我們推測這可能與caDTC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的分化程度較好及對促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）的刺激具有較高的靈敏度有關(guān)。通過對比國內(nèi)外近年有關(guān)ps-Tg與caDTC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的研究［7，22］發(fā)現(xiàn)，預(yù)測遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的ps-Tg界值點(diǎn)各異，這種差異可能與各中心手術(shù)范圍、殘余甲狀腺組織多少及TSH刺激水平等不一有關(guān)。本研究所有患者均進(jìn)行了甲狀腺全切，我們分析得到ps-Tg與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移關(guān)系的ROC曲線的曲線下面積為0.900，所得ps-Tg界值（102.35 ng/mL）預(yù)測遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，所對應(yīng)的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確性均很高。多因素logistic回歸分析進(jìn)一步證實(shí)了ps-Tg對caDTC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測價(jià)值。因此，對于ps-Tg較高的caDTC患者，一定要警惕其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能。同時(shí)，caDTC的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移常呈粟粒狀微轉(zhuǎn)移，因其低于CT分辨率往往無法經(jīng)CT檢查發(fā)現(xiàn)，這使ps-Tg具有更高的預(yù)測意義和與CT等影像學(xué)互補(bǔ)的價(jià)值，可望及時(shí)避免這類患者可能的131I治療不足的問題。

本研究遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的平均年齡比無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者大［（12.90±4.46）歲 vs 16.79±3.30）歲］。通過多因素分析我們發(fā)現(xiàn)年齡也是預(yù)測遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要變量之一，年齡較小的患者更可能出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。這提示我們在caDTC的診治過程中要更加關(guān)注年齡小的患者，警惕其DTC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生。研究顯示，男性是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要危險(xiǎn)因素［15，23］，然而本研究中2組患者間性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與上述研究相比，我們的患者平均發(fā)病年齡為（14.54±4.43）歲，青春期前及青春期患者占了很大比例，而這些患者性激素水平未進(jìn)入活躍期或尚不穩(wěn)定，雌激素水平與成人有一定差異。

本研究發(fā)現(xiàn)，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的DTC患者更易呈多灶性、T分期及N分期較高，具有更強(qiáng)的局部侵襲性。有研究表明，多灶性是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素［24］。本研究中2組間多灶性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，多灶性caDTC有60.4%出現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這一結(jié)果支持多灶性更易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。T分期中，T1、T2、T3和T4期患者分別有42.9%、60.0%、57.1%、73.8%出現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。這一分析提示明顯外侵及直徑較大的腫瘤更易合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但是本研究中甲狀腺外侵和腫瘤直徑在2組之間均無明顯差異，造成這種結(jié)果的原因可能是本研究樣本量較小，隨訪中有一部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失。我們認(rèn)為顯著甲狀腺外侵或直徑較大的腫瘤與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系仍值得密切關(guān)注。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和側(cè)向淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)具有顯著相關(guān)性［25］，本研究中N0、N1a和N1b期患者分別有33.3%、25.0%、65.4%出現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。這提示頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)侵犯的患者更容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

此外，有觀點(diǎn)認(rèn)為，BRAFV600E突變是甲狀腺癌侵襲性的標(biāo)志，與甲狀腺癌的甲狀腺外侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)［26］，但在兒童和青少年P(guān)TC中BRAFV600E突變并不常見［27-28］，而BRAFV600E突變與caDTC的遠(yuǎn)處侵襲性的關(guān)系尚不清楚。因此，在本研究中，我們進(jìn)一步探討了BRAFV600E突變與caDTC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系，BRAFV600E在caDTC中的突變率僅27.3%，而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性caDTC患者的突變率明顯低于非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性caDTC患者（10.3%vs 60.0%）。這提示BRAFV600E突變這一成人DTC中最常見的侵襲性因素在caDTC的發(fā)生機(jī)制尤其是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中不起主導(dǎo)作用。

綜上，診斷時(shí)年齡小、ps-Tg高或有局部侵襲特征的caDTC患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較高，以102.35 ng/mL作為ps-Tg的界值點(diǎn)，可預(yù)測caDTC的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。