兒童青少年甲狀腺癌診治指南解讀及其進(jìn)展
——核醫(yī)學(xué)部分

楊 珂，鄭 容，林巖松

1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100021；

2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100730

核醫(yī)學(xué)以其獨(dú)特的放射性核素示蹤及靶向特征在甲狀腺癌診治中具有其獨(dú)特的地位及意義。甲狀腺癌尤其是分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）保留了部分甲狀腺組織的攝碘等碘代謝功能，為核醫(yī)學(xué)在其治療中的應(yīng)用提供了分子生物學(xué)依據(jù)。自1946年第一次將131I應(yīng)用于DTC的治療以來(lái)，核醫(yī)學(xué)已成為術(shù)后降低中高危DTC患者復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險(xiǎn)的重要手段。之前有關(guān)DTC的診治指南及其證據(jù)多側(cè)重于成人DTC（adult DTC，aDTC）的指導(dǎo)，但兒童DTC（children DTC，cDTC）的病理生理、臨床特征及遠(yuǎn)期預(yù)后與成人均存在較大差異。用于指導(dǎo)成人的指南及治療策略可能會(huì)造成過(guò)度治療并增加長(zhǎng)期不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，因此其可能并不適用于指導(dǎo)死亡風(fēng)險(xiǎn)較低的cDTC的診治。有鑒于此，2014年由來(lái)自美國(guó)弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)Richmond兒童醫(yī)院的Francis教授牽頭的美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（American Thyroid Association，ATA）兒童甲狀腺指南編寫(xiě)工作組啟動(dòng)了cDTC指南的編寫(xiě)，歷時(shí)1年余成文并發(fā)表于Thyroid雜志。雖然該指南中有關(guān)cDTC的研究涵蓋多個(gè)年齡段，其中最大年齡為21歲，但考慮到大多數(shù)兒童患者在18歲前已發(fā)育完全，因此，為了更準(zhǔn)確地評(píng)估發(fā)育過(guò)程中生理學(xué)的改變對(duì)腫瘤生物學(xué)行為的影響，該指南將兒童的年齡界定為≤18周歲。文中廣泛納入現(xiàn)有cDTC的研究證據(jù)，針對(duì)兒童DTC的病理及分子學(xué)特征、術(shù)后危險(xiǎn)分層及術(shù)后評(píng)估、131I治療的指征、劑量選擇及不良反應(yīng)、cDTC的隨訪等形成29條推薦意見(jiàn)，為cDTC的診治提供了指導(dǎo)依據(jù)。本文僅就cDTC的病理特征及核醫(yī)學(xué)診治加以解讀。

1 病理分類(lèi)及病理分子特征

兒童甲狀腺癌的病理學(xué)分類(lèi)與成年人同樣基于世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）標(biāo)準(zhǔn)。與成年人相比，兒童DTC以?xún)和谞钕偃轭^狀癌（children papillary thyroid cancer，cPTC）所占比例更高（90%以上）［1-6］，而兒童甲狀腺濾泡癌（children follicular thyroid cancer，cFTC）并不常見(jiàn)，兒童髓樣甲狀腺癌（children medullary thyroid cancer，cMTC）及低分化甲狀腺癌和未分化癌則較為罕見(jiàn)。有文獻(xiàn)報(bào)道［7］對(duì)于0～4歲的兒童，cMTC為主要的病理類(lèi)型，但隨著年齡增加，cPTC及cFTC所占比例逐漸增高并占據(jù)主要病理類(lèi)型。

cPTC包括以下亞型：經(jīng)典型、實(shí)體型、濾泡亞型、彌漫硬化型。與成年人相比，彌漫硬化亞型所占比例較高［8］。對(duì)于＜10歲的cPTC患者，并未呈現(xiàn)典型的乳頭狀形態(tài)學(xué)特征，腫瘤可表現(xiàn)為無(wú)包膜并且腺體內(nèi)外的廣泛侵犯，還會(huì)有濾泡狀和實(shí)體狀的結(jié)構(gòu)、獨(dú)特的核型及伴隨大量砂粒體［9-10］。對(duì)于cPTC患者尤其是年齡＜5歲者，其誘發(fā)主要危險(xiǎn)因素是甲狀腺的放射性暴露［11-12］。

cPTC與cFTC的臨床病理學(xué)特征存在較大差異。cPTC常表現(xiàn)為多灶及雙側(cè)分布，并且易出現(xiàn)區(qū)域性頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［1,5,10,13-21］；經(jīng)血循環(huán)轉(zhuǎn)移至肺的發(fā)生率可達(dá)25%［10，16，19，22-30］，通常僅發(fā)生于廣泛的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之后［1，31］。典型的cFTC則多呈單一灶分布，初期就容易經(jīng)血循環(huán)轉(zhuǎn)移至肺和骨，而區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并不常見(jiàn)。cFTC的組織學(xué)變異包括Hurthle細(xì)胞亞型、透明細(xì)胞型和孤立型（低分化）。

與aPTC相比，cPTC分子病理學(xué)特征呈更高的基因重排率以及更低的原癌基因點(diǎn)突變率。BRAF基因突變?yōu)閍PTC最常見(jiàn)的基因事件，其突變率為36.0%～83.0%［32］。該指南中引用的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)在cPTC尤其是年齡較小的患者，BRAF基因突變較為罕見(jiàn)（0.0%～3.2%)［33-34］。然而近期多篇研究發(fā)現(xiàn)，BRAF基因突變?cè)赾PTC并不少見(jiàn)，最高可達(dá)40.0%，尤其在經(jīng)典型PTC中更為常見(jiàn)［35-37］。這種差異可能與不同研究納入的樣本量不同有關(guān)。RAS基因突變?yōu)閍DTC常見(jiàn)的基因事件，其在FTC、濾泡型甲狀腺乳頭狀癌（follicular variant of papillary thyroid carcinoma，F(xiàn)VPTC）和PTC的發(fā)生率分別為30.0%～55.0%、25.0%～45.0%及10.0%～15.0%［38-41］，但在cDTC中較為少見(jiàn)（文獻(xiàn)報(bào)道為2.5%～13.0%）［35，42］。由于RAS和BRAF的點(diǎn)突變可導(dǎo)致基因的不穩(wěn)定狀態(tài)及失分化，并表現(xiàn)為NIS的表達(dá)降低［43-44］，因此，cPTC較低的BRAF突變率從另一個(gè)角度解釋了131I治療cDTC有效及預(yù)后良好的機(jī)制，及其相對(duì)較低的疾病死亡率及罕見(jiàn)失分化特征。其他aDTC出現(xiàn)的基因點(diǎn)突變事件如TERT、PIK3CA、PTEN突變，在cDTC中則更為少見(jiàn)［42］。此外，盡管在該指南中未提及cPTC中NTRK基因融合的發(fā)生率及其對(duì)疾病預(yù)后的影響，但近期多項(xiàng)研究顯示NTRK基因融合在cPTC中的發(fā)生率較aPTC更高（5.0%～25.0%），并且在發(fā)生于輻射暴露導(dǎo)致的cPTC中更為常見(jiàn)，其與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及更具侵犯性的臨床病理特征相關(guān)［45-47］。近期美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)了拉洛替尼用于治療攜帶NTRK基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的成人及兒童實(shí)體瘤患者，這將為部分碘難治性或局部晚期并存在NTRK基因融合cPTC患者提供新的治療靶點(diǎn)。

2 cDTC危險(xiǎn)分層系統(tǒng)及術(shù)后評(píng)估

目前最廣泛應(yīng)用于描述成人的疾病侵犯性程度及判斷預(yù)后的分期系統(tǒng)是美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）的TNM分期。但是由于cPTC極低的疾病特異性死亡率，以及所有＜45歲（AJCC第8版＜55歲）患者僅以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移界定的過(guò)于簡(jiǎn)單的Ⅰ、Ⅱ期分期特征，使得TNM分期在預(yù)測(cè)cPTC預(yù)后方面存在局限性。但TNM分期系統(tǒng)在描述疾病侵犯情況及分層評(píng)價(jià)，特別是有關(guān)淋巴結(jié)累及情況方面，仍對(duì)兒童甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)分層有指導(dǎo)作用。有研究發(fā)現(xiàn)，與不伴可觸及的淋巴結(jié)患者相比，在診斷時(shí)伴有可觸及的腫大淋巴結(jié)的cPTC更易呈多灶性（89.0% vs 16.0%），同時(shí)呈現(xiàn)更高概率的肺轉(zhuǎn)移（20.0% vs 0.0%）、疾病持續(xù)狀態(tài)（30.0% vs 0.0%）和（或）復(fù)發(fā)率（53.0% vs 0.0%）［31，48］。

該指南參照aDTC術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)，并基于TNM分期系統(tǒng)，特別是針對(duì)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的分期，制定了兒童版cDTC危險(xiǎn)分層系統(tǒng)，與aDTC相近，該分層更側(cè)重于識(shí)別出患者存在的持續(xù)淋巴結(jié)病灶風(fēng)險(xiǎn)而非死亡風(fēng)險(xiǎn)，以協(xié)助制定長(zhǎng)期隨訪方案。該分層將cDTC進(jìn)行低中高危分層（表1）。

表 1 ATA甲狀腺癌兒童危險(xiǎn)分層Tab. 1 ATA pediatric thyroid cancer risk level

可以看出，cDTC復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層和aDTC（ATA指南2015版）存在較大差別，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及病灶局部侵犯程度是其分層的主要依據(jù)，這可能與cDTC病例數(shù)量本身較少導(dǎo)致研究數(shù)據(jù)不足有關(guān)。另外從cDTC分層可以看出，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有著較大影響，這方面亦與aDTC存在較大差異。其他影響cDTC復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層的因素尚有待進(jìn)一步研究。

關(guān)于術(shù)后的再評(píng)估，該指南推薦大多數(shù)患者在術(shù)后12周內(nèi)進(jìn)行初步分期及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，旨在評(píng)價(jià)其是否仍存在病灶及能否從后續(xù)131I治療中獲益。雖然目前在cPTC中基于危險(xiǎn)分層制定診療策略及治療前評(píng)估的前瞻性研究較少，但指南仍推薦根據(jù)患者的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層來(lái)選擇合適的手段進(jìn)行評(píng)估。

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對(duì)于cDTC低危分層患者，可僅監(jiān)測(cè)其抑制性甲狀腺球蛋白（thyrogloblin，Tg）并定期隨訪。而對(duì)cDTC中高?；颊撸瑒t推薦行促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）刺激性Tg及診斷性131I（或123I）全身顯像（diagnostic whole body scan，DxWBS）等影像學(xué)檢查，以決策后續(xù)治療。指南推薦針對(duì)cDTC患者盡可能使用123I進(jìn)行DxWBS顯像，以減少患者的輻射劑量。針對(duì)DxWBS所示甲狀腺床無(wú)攝碘或少量攝碘者，進(jìn)一步采取刺激性Tg量化分層來(lái)決策131I（圖1）。針對(duì)甲狀腺床外的頸部攝碘灶，其他影像學(xué)檢查包括頸部超聲和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（single-photon emission computed tomography，SPECT）/電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）等有助于其更準(zhǔn)確的定位，如經(jīng)外科會(huì)診對(duì)其可行手術(shù)切除者，建議手術(shù)。針對(duì)無(wú)需再次局部手術(shù)干預(yù)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者，指南推薦行131I治療及治療性全身顯像（post-treatment whole body scan，RxWBS），這部分患者的后續(xù)治療及隨訪見(jiàn)后文及圖3。

圖 1 cDTC中、高危分層患者的術(shù)后評(píng)估Fig. 1 Initial postoperative staging for American Thyroid Association intermediate- and high-risk pediatric thyroid carcinoma

針對(duì)術(shù)后刺激性Tg預(yù)測(cè)疾病預(yù)后的研究在cDTC中仍較少。一項(xiàng)小樣本單中心研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)5年隨訪后無(wú)病生存（disease-free survival，DFS）患者的術(shù)后刺激性Tg中位數(shù)為8.5 ng/mL，預(yù)測(cè)DFS的最佳cut-off值則為31.5 ng/mL，其靈敏度及特異度均為100%［49］。另一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的術(shù)后刺激性Tg的cut-off值為154.0 ng/mL，靈敏度及特異度分別為87.5%及91.7%［50］?？梢钥闯觯鲜鯿DTC的Tg界值點(diǎn)均高于aDTC的相應(yīng)數(shù)據(jù)。

3 131I治療目標(biāo)

自1946年首例伴有轉(zhuǎn)移灶的成年甲狀腺癌患者接受131I治療并證實(shí)有效后，131I被提議作為DTC特異性的治療方法，并被廣泛應(yīng)用于aDTC的治療。盡管從文獻(xiàn)可知早在1947年就已嘗試用131I治療cDTC［51］，但相比aDTC，探索cDTC的131I治療潛在獲益的研究證據(jù)仍相對(duì)較少，這可能與cDTC樣本量較少，以及不論是否進(jìn)行輔助131I治療其預(yù)后較好有關(guān)。目前多數(shù)研究顯示，具有攝碘功能的肺轉(zhuǎn)移cDTC患者可從131I治療中獲益，其中約47%的患者可達(dá)完全緩解，38%達(dá)到部分緩解，特別是那些微小和較小肺轉(zhuǎn)移患者［22，52-55］，不難看出，相較于肺轉(zhuǎn)移性aDTC患者，131I在肺轉(zhuǎn)移性cDTC的治療效果更佳，因此，對(duì)于肺轉(zhuǎn)移的cDTC131I具有其治療意義。而對(duì)于有殘留病灶的患者，部分研究發(fā)現(xiàn)131I治療可以降低疾病的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［19，22，27，54］。131I可用于手術(shù)不可切除的攝碘性局部病灶、淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的治療。

對(duì)于131I治療后仍存在持續(xù)病灶的cDTC患者，需結(jié)合臨床特征及前次治療后療效進(jìn)行利弊權(quán)衡及個(gè)體化131I治療決策。

由于cDTC本身預(yù)后好于aDTC，加之近年來(lái)有關(guān)131I治療引起繼發(fā)腫瘤的相關(guān)報(bào)道，該指南對(duì)cDTC的131I治療指征把握也較前更為嚴(yán)格，例如，指南中并不推薦以清除殘余甲狀腺為目的的131I治療，這也與最新成人ATA指南的思路相近。

4 cDTC 131I劑量選擇

目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化的cDTC131I治療劑量公式，以及有關(guān)cDTC給予不同劑量131I時(shí)的有效性、安全性和長(zhǎng)期預(yù)后的研究。經(jīng)驗(yàn)性治療劑量具有簡(jiǎn)便易行的優(yōu)點(diǎn)，另外就是根據(jù)體質(zhì)量或體表面積折算［如兒童體質(zhì)量（kg）/70 kg］131I的劑量，這是基于治療相似病情成人的標(biāo)準(zhǔn)劑量來(lái)確定的［56-58］。總的來(lái)說(shuō)，在病情相似的情況下，15歲的cDTC患者需給予成人劑量的5/6，10歲者給予成人劑量的1/2，5歲者則需要給與成人劑量的1/3［59］。

對(duì)于存在攝碘性彌漫性肺轉(zhuǎn)移灶或其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶需要多次131I治療的cDTC患者，或經(jīng)過(guò)之前化療、放射性治療已經(jīng)達(dá)到骨髓劑量上限值者，應(yīng)使用全身劑量學(xué)計(jì)算最大可給予的131I劑量，以確保血液的吸收劑量不超過(guò)200 cGy［60-62］。在廣泛肺轉(zhuǎn)移或存在其他遠(yuǎn)處（例如骨）轉(zhuǎn)移瘤等腫瘤負(fù)荷較重時(shí)，也可以通過(guò)病灶的吸收劑量來(lái)確定131I有效的給予劑量［61,63-66］。由于兒童相比成人體質(zhì)量和碘清除率差異較大，指南建議由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師來(lái)確定131I劑量。

5 cDTC的監(jiān)視與隨訪

該指南中對(duì)Tg、超聲、DxWBS在兒童PTC隨訪中的作用，以及Tg陽(yáng)性DxWBS、頸部持續(xù)/復(fù)發(fā)疾病、肺轉(zhuǎn)移患者的診療分別進(jìn)行了闡述。

5.1 Tg及甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）檢測(cè)

此外，有研究發(fā)現(xiàn)，cDTC患者的Tg水平也許會(huì)稍高于病情程度類(lèi)似的aDTC患者［53,74］。其原因尚不清楚，推測(cè)其部分可能源于cDTC的生物學(xué)行為及臨床病理特征與aDTC存在較大差異，因此，是否可將aDTC的有關(guān)Tg對(duì)疾病狀態(tài)預(yù)測(cè)的相關(guān)界值直接應(yīng)用于cDTC仍有待進(jìn)一步研究。

5.2 超聲診斷

指南推薦對(duì)cPTC采用頸部超聲進(jìn)行隨訪，初次手術(shù)后治療至少6個(gè)月后行頸部超聲檢查，此后進(jìn)行分層隨訪，低危者每12個(gè)月、中高危者每6～12個(gè)月行頸部超聲檢查。5年后則根據(jù)患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行個(gè)體化隨訪。

5.3 DxWBS

① 與在aDTC的應(yīng)用相似，DxWBS可用于探測(cè)cDTC殘留病灶，并為再次131I治療及劑量決策提供依據(jù)。對(duì)于已行131I治療并經(jīng)評(píng)估提示無(wú)病的患者，DxWBS是證實(shí)已無(wú)攝碘灶、無(wú)需再次治療的重要證據(jù)。② 推薦已經(jīng)接受過(guò)131I治療的高危患者，或前次RxWBS提示存在攝碘轉(zhuǎn)移灶的患者行DxWBS，并且至少隨訪12個(gè)月后再行DxWBS檢查。③ 若DxWBS結(jié)果為陰性且患者無(wú)持續(xù)疾病的臨床證據(jù)，在之后的隨訪中不建議繼續(xù)常規(guī)采用DxWBS探查是否存在疾病復(fù)發(fā)。

5.4 Tg陽(yáng)性但DxWBS或超聲陰性的cDTC處理

對(duì)于抑制性Tg陽(yáng)性但頸部超聲和DxWBS陰性的cDTC患者，應(yīng)當(dāng)考慮行頸胸增強(qiáng)CT檢查。由于18FDG-PET/CT在cDTC應(yīng)用較少，指南不常規(guī)推薦將18FDG-PET/CT用于持續(xù)疾病cDTC患者的隨訪。臨床處置方面亦不推薦對(duì)這類(lèi)患者采用常規(guī)經(jīng)驗(yàn)性131I治療及將RxWBS用于探查病灶，除非存在臨床疾病進(jìn)展（如Tg升高等）和前次131I治療有效的證據(jù)［血清學(xué)如Tg/TgAb和（或）CT等影像學(xué)］，與aDTC相比，對(duì)cDTC的經(jīng)驗(yàn)性治療指征顯然把握更加嚴(yán)格。

5.5 頸部持續(xù)/復(fù)發(fā)疾病的處理

對(duì)于已探查到的患者頸部病灶的處置，指南推薦根據(jù)患者年齡、初始的cDTC危險(xiǎn)分層、是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶、之前的診療史（包括之前治療的并發(fā)癥）等行個(gè)體化處理，同時(shí)將病灶大小、侵犯范圍、解剖位置及攝碘情況納入考慮（圖2）。由經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)師對(duì)病灶＞1 cm的患者評(píng)估手術(shù)的可行性。對(duì)于存在攝碘性頸部病灶應(yīng)根據(jù)患者的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)和是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行個(gè)體化治療決策，若病灶在頸部，尤其是位于之前未行清掃的淋巴結(jié)區(qū)，則手術(shù)更為推薦。再次施行手術(shù)后的患者，應(yīng)進(jìn)行術(shù)后再分期來(lái)決定是否行131I治療?？梢钥闯觯瑑和改蠈?duì)于局部復(fù)發(fā)或疾病持續(xù)患者的處置原則與成人版也是大體一致的，即優(yōu)先根據(jù)患者的臨床特點(diǎn)評(píng)估是否可行手術(shù)，并建議術(shù)后再次評(píng)估能否從131I治療中獲益。

5.6 cDTC伴有肺轉(zhuǎn)移的治療

兒童發(fā)生DTC肺轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)高于成人，但其長(zhǎng)期預(yù)后（尤其在接受131I治療后）明顯好于成人。根據(jù)cDTC肺轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，該指南列舉了6個(gè)推薦條目：① 經(jīng)DxWBS證實(shí)的攝碘性肺轉(zhuǎn)移患者推薦行131I治療。② 針對(duì)不攝碘（DxWBS陰性）及對(duì)前次131I治療無(wú)反應(yīng)者不推薦131I治療，這與aDTC的治療策略相近。③ 針對(duì)131I治療大于12個(gè)月且抑制性Tg呈上升趨勢(shì)者，以及131I治療后病情一度穩(wěn)定后抑制性Tg上升者或12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展者，需進(jìn)一步行DxWBS和刺激性Tg檢查，依據(jù)病灶攝碘情況及對(duì)前次131I治療反應(yīng)進(jìn)行后續(xù)個(gè)體化131I治療決策（圖3）。④ 而對(duì)于攝碘但疾病仍持續(xù)進(jìn)展的患者，由于需將其遠(yuǎn)期不良反應(yīng)等因素納入考慮，因此需多方面綜合判斷其獲益情況之后再?zèng)Q定是否繼續(xù)行131I治療。⑤該指南特別強(qiáng)調(diào)，需持續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)Tg的變化（每3～6個(gè)月）直至其對(duì)前次治療達(dá)到完全的治療響應(yīng)再考慮是否進(jìn)行下一步治療。⑥ 對(duì)所有存在肺轉(zhuǎn)移的患者，尤其是計(jì)劃或接受多次131I治療者，應(yīng)對(duì)其肺功能進(jìn)行監(jiān)視及檢測(cè)。

5.7 對(duì)于不再攝取131I或131I治療無(wú)效的進(jìn)展型甲狀腺癌兒童患者的處置原則

指南推薦大多數(shù)無(wú)癥狀及非進(jìn)展型131I難治性cDTC患者，在TSH抑制治療下可安全地進(jìn)行監(jiān)控及隨訪。關(guān)于兒童進(jìn)展型131I難治性甲狀腺癌系統(tǒng)治療的相關(guān)研究較少，在一些無(wú)法進(jìn)行系統(tǒng)治療的特殊病例，可選擇臨床試驗(yàn)或考慮口服激酶抑制劑。

圖 2 存在已知或可疑殘留或復(fù)發(fā)疾病患者的處置（無(wú)確定的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）Fig. 2 Management of pediatric patient with known or suspected residual/recurrent disease (no known distant metastases)

圖 3 伴有已知遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患兒的處置Fig. 3 Management of pediatric patient with known distant metastases

2015年針對(duì)aDTC的ATA指南正式引入動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)以實(shí)時(shí)評(píng)估疾病的轉(zhuǎn)歸，而在該指南中由于缺乏相關(guān)研究的證據(jù)支持仍未納入該系統(tǒng)。在該指南發(fā)布后，近期有多項(xiàng)研究利用成人版動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)來(lái)評(píng)價(jià)cDTC的療效，并認(rèn)為該系統(tǒng)同樣可用于預(yù)測(cè)cDTC的疾病狀態(tài)并調(diào)整后續(xù)隨訪及治療方案［75-78］。其中一項(xiàng)研究預(yù)測(cè)治療滿(mǎn)意（excellent response，ER）的術(shù)后刺激性Tg的cut-off值為37.8 ng/mL，其靈敏度及特異度分別可達(dá)81%及100%［77］。因此相信在未來(lái)該指南的更新中，整合更多的研究數(shù)據(jù)后將會(huì)納入動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)以更有效地指導(dǎo)cDTC的隨訪及治療。

6 cDTC 131I治療的急性和長(zhǎng)期不良反應(yīng)

針對(duì)131I治療可出現(xiàn)的急性和長(zhǎng)期不良反應(yīng)，該指南進(jìn)行了闡述。大多數(shù)的作用機(jī)制與給藥方式以及藥物的吸收、分布、排泄途徑等有關(guān)。

急性不良反應(yīng)主要包括一些可以攝取131I組織的輻射損傷，造成唾液腺炎、口干、齲齒、胃炎、眼干、鼻淚管堵塞［79-80］。由于專(zhuān)門(mén)針對(duì)兒童的研究數(shù)據(jù)較少，因此急性不良反應(yīng)的預(yù)防措施主要參考成人的指南，如131I治療后24 h給予酸性糖果或檸檬汁，并在3～5 d內(nèi)充分飲水。生殖系統(tǒng)的不良反應(yīng)主要為性腺損傷［81-82］，女性還可出現(xiàn)一過(guò)性閉經(jīng)及月經(jīng)失調(diào)。兒童不涉及短期內(nèi)的生育問(wèn)題，但需要注意的是對(duì)于131I累積劑量大于等于14.8 GBq的青春期后男性，應(yīng)考慮預(yù)先儲(chǔ)存精子等問(wèn)題［83］。

部分cDTC患者可出現(xiàn)急性的骨髓抑制，但一般131I治療后60 d內(nèi)血常規(guī)檢查一般會(huì)恢復(fù)至正常值。長(zhǎng)期骨髓抑制較為罕見(jiàn)。指南推薦多次131I治療期間需留出一定時(shí)間待骨髓恢復(fù)至正常。對(duì)于存在肺轉(zhuǎn)移的cPTC患者，當(dāng)滯留的131I劑量超過(guò)3.0 GBq時(shí)，131I引起肺纖維化的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高［84-85］。因此，指南建議對(duì)于DxWBS觀察到轉(zhuǎn)移灶攝碘明顯的兒童患者，應(yīng)根據(jù)劑量學(xué)確定131I劑量或相應(yīng)地減少131I劑量。

關(guān)于131I治療與繼發(fā)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增高以及總死亡率升高的研究近年來(lái)已引起廣泛關(guān)注，尤其是2017年發(fā)表于Leukemia及2018年發(fā)表于Journal of Clinical Oncology上的兩篇重磅文章［86-87］，指出131I治療與血液系統(tǒng)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加存在一定關(guān)系，因此引起了不少的議論。然而這兩篇文章并未將兒童單獨(dú)進(jìn)行分組并加以分析，因此131I是否增加兒童血液系統(tǒng)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)仍需進(jìn)一步的研究。由于cDTC患者相對(duì)較少、兒童患者生存期較長(zhǎng)等因素，目前有關(guān)其長(zhǎng)期安全性研究的證據(jù)很少，因此，該指南未推薦出131I治療累積劑量限值，亦未明確131I治療與繼發(fā)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系。由于兒童身體各部位及器官仍處于發(fā)育階段，相比成人器官的體積更小，細(xì)胞增殖潛能更大，這些因素使cDTC131I治療的安全性問(wèn)題會(huì)被過(guò)度關(guān)注甚至引發(fā)恐慌，因此對(duì)于cDTC來(lái)說(shuō)，面臨的挑戰(zhàn)是識(shí)別出哪些兒童患者可以從131I治療中獲益，哪些即使終止131I治療也不會(huì)影響其生存或疾病特異性死亡率。

綜上，該指南首次針對(duì)cDTC提出診療推薦。指南基于現(xiàn)有的研究證據(jù)及臨床經(jīng)驗(yàn)，并根據(jù)兒童較為特殊的病理生理及臨床特征提出一系列建議及推薦，在131I治療評(píng)估及診治體系中，提出了cDTC術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)分層及131I個(gè)體化治療理念；強(qiáng)調(diào)131I治療后動(dòng)態(tài)評(píng)估在隨診中的作用和意義；強(qiáng)調(diào)131I治療效果的充分發(fā)揮，嚴(yán)格把握再次治療指征以避免過(guò)度治療，以達(dá)到cDTC131I治療獲益最大化為目的的治療原則。這些理念的更新將有助于核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師針對(duì)cDTC 的131I治療決策及其規(guī)范化。應(yīng)當(dāng)指出的是，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)相對(duì)較少、級(jí)別較低是該指南的不足。但可以看到，繼該指南發(fā)布后，后續(xù)的研究進(jìn)展正不斷地填補(bǔ)著之前的不足及空白。