腫瘤精準(zhǔn)康復(fù)研究進(jìn)展

毛丹丹 錢玲 王維林

摘 要 惡性腫瘤已成為目前全球主要的死亡原因之一，并隨著全世界老齡化社會(huì)的到來(lái)發(fā)病率劇增。大量研究證明，腫瘤發(fā)生在器官組織，表達(dá)在細(xì)胞，根源在基因，了解自身的遺傳差異情況，制定個(gè)性化策略是康復(fù)和預(yù)防的重要方面。近年來(lái)，腫瘤的精準(zhǔn)康復(fù)已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)。全文對(duì)腫瘤的治療、預(yù)防和康復(fù)等展開(kāi)論述。

關(guān)鍵詞 腫瘤；預(yù)防；康復(fù)；個(gè)體化

中圖分類號(hào)：R730.9 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2019）12-0003-03

Progress in research of tumor precision rehabilitation

MAO Dandan1， QIAN Ling1， WANG Weilin1， 2（1. Shanghai Institute of Oncology Biotechnology， Shanghai 200030， China； 2. Shanghai Institute of Oncology， Shanghai 200030， China）

ABSTRACT The malignant tumor has become one of the leading causes of death worldwide， and the incidence of the malignant tumor has increased dramatically with the advent of an aging society worldwide. A large number of studies have proved that tumors occur in the organs and tissues， express in the cells and root in the genes， and understanding the genetic differences of oneself and developing a personalized strategy are important aspects of rehabilitation and prevention. In recent years， the precise rehabilitation of tumors has become a research hotspot. This paper discusses the treatment， prevention and rehabilitation of tumor.

KEY WORDS neoplasm； prevention； rehabilitation； individualization

2018年6月國(guó)家癌癥中心公布的最新數(shù)據(jù)顯示，全國(guó)惡性腫瘤的發(fā)病率為270.59/10萬(wàn)，死亡率為163.83/10萬(wàn)，我國(guó)惡性腫瘤5年生存率從10年前的30.9%提升到40.5%，但與發(fā)達(dá)國(guó)家仍有較大差距[1-2]。然而，在重治療、輕預(yù)防、雜康復(fù)的理念下，由于缺乏規(guī)范的康復(fù)方案和系統(tǒng)化的健康管理，往往一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤已經(jīng)到晚期，錯(cuò)失治療良機(jī)。同時(shí)，治療后缺乏個(gè)體化及精細(xì)化的康復(fù)方案，導(dǎo)致康復(fù)有效性降低、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高等問(wèn)題。因此，腫瘤康復(fù)已成為中國(guó)公共衛(wèi)生領(lǐng)域的難題，提高腫瘤的“早防、早診和早治”的個(gè)性化治療和康復(fù)是腫瘤患者乃至全社會(huì)的期盼，發(fā)展腫瘤精準(zhǔn)康復(fù)技術(shù)迫在眉睫。

1 腫瘤管理現(xiàn)狀

“健康中國(guó)2030”戰(zhàn)略提出以全生命周期的健康管理為核心目標(biāo)，2018中國(guó)腫瘤健康管理大會(huì)首席專家論壇建議腫瘤“兩全”健康管理新策略，腫瘤管理應(yīng)覆蓋癌癥早期預(yù)防及高危篩查、急病期多學(xué)科規(guī)范化診療、慢病期跨學(xué)科管理的“全方位、全周期”管理?！叭芷凇敝改[瘤健康管理需覆蓋三大周期，即癌前周期、癌癥治療周期和慢病周期?！鞍┣爸芷凇泵嫦蚪】等巳?，關(guān)注高危人群，呼吁定期篩查，實(shí)現(xiàn)預(yù)防與早診、早治?！鞍┌Y治療周期”面向癌癥患者人群，以癌癥治愈為核心，為患者提供全程、多學(xué)科規(guī)范化綜合治療。“慢病周期”面向癌癥慢病化康復(fù)人群，提倡以患者為中心，進(jìn)行全方位、跨學(xué)科的健康管理。

2 腫瘤治療

目前，腫瘤治療主要有外科療法（手術(shù)）、化學(xué)療法（化療）、放射治療（放療）和靶向治療等，這些治療手段各有其特點(diǎn)，但亦都有其局限性，單純依賴一種治療手段均難以取得理想的治療效果，因此個(gè)體化的綜合治療方案尤為重要。

如何有效提高5年生存率是近年來(lái)的研究重點(diǎn)，其中特異性靶向藥物在提高腫瘤臨床療效方面的作用已有目共睹[3]。伊馬替尼具有抑制bcr/abl融合基因的酪氨酸激酶活性、人血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（platelet-derived growth factor recepter，PDGFR）和干細(xì)胞因子受體c-kit活性，已用于治療慢性粒細(xì)胞白血病、Ph染色體陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞白血病和胃腸間質(zhì)瘤。美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（ASCO）報(bào)道，在早期三陰性乳腺癌和BRCA1/2突變?nèi)橄侔┬螺o助化療中，Iniparib+卡培他濱+卡鉑效果較好。曲妥珠單抗僅適用于HER2基因陽(yáng)性的乳腺癌患者，而阿扎胞苷則是首個(gè)被美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的去甲基化的表觀遺傳藥物，用于骨髓增生異常綜合征的治療，這些治療方案均顯示了顯著的療效。

近年來(lái)，腫瘤免疫治療已然成為最熱門的腫瘤治療手段之一。Shain等[4]的研究表明，免疫治療在各種惡性腫瘤，特別是在晚期黑素瘤、腎和肺癌的臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出理想療效。細(xì)胞免疫治療以及以PD1/PDL1為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑也已在臨床廣泛應(yīng)用。其他一些腫瘤相關(guān)療法，包括代謝調(diào)節(jié)療法、腫瘤干細(xì)胞、CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)等都已成為近期研究熱點(diǎn)，將會(huì)成為腫瘤應(yīng)用的研究方向。

3 腫瘤預(yù)防

世界癌癥研究基金會(huì)（WCRF）和美國(guó)癌癥研究所（AICR）在最新版專家報(bào)告《飲食、營(yíng)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)和癌癥：全球視角》[5]中回顧了5 000萬(wàn)人大數(shù)據(jù)和數(shù)以百計(jì)的證據(jù)，指出通過(guò)改變飲食、營(yíng)養(yǎng)和運(yùn)動(dòng)等方式，30%～50%的癌癥可預(yù)防。許多科學(xué)研究及有效控制活動(dòng)表明，40%以上的腫瘤是可以通過(guò)改變或避免主要的危險(xiǎn)因素而得到預(yù)防[6-7]。早期預(yù)防研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)肺癌高危人群篩查可使肺癌病死率下降20%，疫苗接種亦使肝癌、宮頸癌病死率大幅度下降，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用使女性乳腺癌高危人群發(fā)病率降低50%，低劑量阿司匹林可以預(yù)防結(jié)直腸癌、胃癌以及食管癌的發(fā)生等。

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)是我國(guó)防治腫瘤的特色與優(yōu)勢(shì)，對(duì)腫瘤的早期預(yù)防亦有一定成效。侯浚等[8]采用復(fù)方蒼豆丸（由山豆根、綠茶、蒼術(shù)組成）治療重度不典型增生，使5年食管癌變率降低45.3%。魏華民[9]通過(guò)構(gòu)建Lewis肺癌C57BL/6小鼠肺轉(zhuǎn)移模型，采用小動(dòng)物活體成像和定期取材（肺、瘤體）兩種方法，觀察雙參顆粒對(duì)原位腫瘤及肺轉(zhuǎn)移的影響，初步結(jié)果證實(shí)雙參（西洋參、三七等）顆?？梢灶A(yù)防L-IKKaKA/KA肺鱗癌的發(fā)生。

研究證實(shí)，腸道菌群能防治結(jié)腸癌和非結(jié)腸癌等腫瘤，主要通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、抗炎、代謝使致癌物失活、抗氧化誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等機(jī)制發(fā)揮作用[10]。Verma等[11]研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，DMH誘導(dǎo)大鼠CRC前，給予共生的鼠李糖乳桿菌+嗜酸性乳桿菌+菊糖，能降低腫瘤發(fā)生率。Singh等[12]采用悉生小鼠模型的研究顯示，丁酸鹽可激活CD4+ T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞表達(dá)FoxP3，誘導(dǎo)Treg細(xì)胞的分化和擴(kuò)張，纖維可以通過(guò)微生物和丁酸鹽依賴方式防止結(jié)腸癌的發(fā)生。

此外，阻止腫瘤發(fā)展到免疫耐受階段、抑制微小殘余癌灶復(fù)發(fā)作用的腫瘤免疫預(yù)防也逐漸被人們所認(rèn)識(shí)。腫瘤化學(xué)預(yù)防已成為近期研究熱點(diǎn)，運(yùn)用天然或合成的化合物、不斷發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn)進(jìn)行腫瘤預(yù)防，對(duì)降低腫瘤的發(fā)病率、提高生存率具有重要意義。

4 腫瘤康復(fù)

腫瘤康復(fù)期患者是指經(jīng)過(guò)手術(shù)、放療、化療等治療手段后，處于恢復(fù)期的患者。腫瘤康復(fù)包括預(yù)防性康復(fù)、恢復(fù)性康復(fù)、支持性康復(fù)、姑息性康復(fù)等。針對(duì)患者個(gè)體定制解決方案，主要內(nèi)容包括心理康復(fù)、合理飲食營(yíng)養(yǎng)、軀體與功能器官康復(fù)、疼痛管理、生活指導(dǎo)、定期復(fù)查、不良反應(yīng)處理、家庭和社會(huì)支持等。王霞和楊宇飛[13]報(bào)道，良好的情緒和心態(tài)對(duì)癌細(xì)胞有強(qiáng)大的殺傷力，是藥物所不能替代的。胡君娥和嚴(yán)研[14]的研究結(jié)果顯示，集體心理治療可緩解腫瘤患者的焦慮和抑郁，提高整體生活質(zhì)量。張麗娟[15]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，吞咽功能訓(xùn)練可改善頭頸部腫瘤患者放療引起的吞咽困難。楊永等[16]的研究顯示，采用綜合的康復(fù)方法“雜合以治”，往往能最大限度地發(fā)揮康復(fù)效果，達(dá)到“多靶點(diǎn)”康復(fù)目的。陶新等[17]調(diào)查分析腫瘤放化療患者的營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)、營(yíng)養(yǎng)不足發(fā)生率及營(yíng)養(yǎng)支持情況，發(fā)現(xiàn)腫瘤放化療患者營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率較高，但營(yíng)養(yǎng)支持率較低，且營(yíng)養(yǎng)支持存在不合理性，規(guī)范化營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查和營(yíng)養(yǎng)支持值得進(jìn)一步推廣。

近年來(lái)，大量臨床研究證實(shí)中醫(yī)藥在腫瘤預(yù)防與康復(fù)中起著積極作用，特別是在提高患者生存質(zhì)量、對(duì)放療和化療的減毒增效、預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)等方面顯示了明顯優(yōu)勢(shì)。何裕民[18]以調(diào)整為先、零毒為佳、護(hù)胃為要的王道調(diào)整為治則，在腫瘤治療上取得了較好的療效。季昆明和黃美琴[19]發(fā)現(xiàn)健脾益腎沖劑具有控制化療后骨髓抑制、減輕消化系統(tǒng)反應(yīng)、防治周圍神經(jīng)毒性、減輕放射性炎癥、提高放化療完成率及臨床療效等輔助作用。劉嘉湘等[20]用益氣養(yǎng)陰的復(fù)方益肺抗瘤飲治療非小細(xì)胞肺癌，提示中藥有減少惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。張培鑫等[21]采用中醫(yī)綜合康復(fù)治療方案治療腫瘤患者，有效率為93.3%，能夠有效緩解疼痛，提升生活質(zhì)量，療效顯著。于爾辛建議癌癥患者的忌口可以根據(jù)中西醫(yī)學(xué)的實(shí)踐加以判定。中國(guó)科學(xué)院陳凱先院士提出，需要以“精準(zhǔn)診斷”“精準(zhǔn)治療”兩大問(wèn)題為切入點(diǎn)，堅(jiān)持突出中醫(yī)藥個(gè)性化、動(dòng)態(tài)化、整體性診療理念，推動(dòng)中醫(yī)藥的創(chuàng)新發(fā)展。目前，一些中醫(yī)的基礎(chǔ)研究已經(jīng)開(kāi)始往精準(zhǔn)方面切入，如王霞等[22]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)貓人參提取物可通過(guò)降低Cyclin D1蛋白表達(dá)，降低亞硝基胍誘發(fā)的胃癌發(fā)病率，但是個(gè)體化精準(zhǔn)化還不高。當(dāng)前，仍存在社會(huì)支持體系不健全，從社會(huì)上得到的經(jīng)濟(jì)、職業(yè)等方面支持不足等很多問(wèn)題。同時(shí)，由于腫瘤康復(fù)涉及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、遺傳學(xué)、分子生物學(xué)、中醫(yī)學(xué)、營(yíng)養(yǎng)學(xué)、心理學(xué)、社會(huì)學(xué)等多個(gè)學(xué)科，需對(duì)腫瘤患者進(jìn)行全面和全程管理，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)推動(dòng)腫瘤康復(fù)的個(gè)體化模式，已成為未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)。王維林研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造性地提出了GPSR腫瘤精準(zhǔn)康復(fù)導(dǎo)航（G—gene基因，P—prevent預(yù)防，S—special特殊，R—repress壓制），首次推出基因檢測(cè)聯(lián)合細(xì)胞早期變化事件檢測(cè)并結(jié)合精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，應(yīng)用傳統(tǒng)中醫(yī)宏觀論結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的微觀，提出精準(zhǔn)中醫(yī)理念，為患者帶來(lái)個(gè)體化、精準(zhǔn)化、立體化的康復(fù)方案，并在腫瘤康復(fù)指導(dǎo)實(shí)踐中已取得顯著成效。

5 GPSR腫瘤精準(zhǔn)康復(fù)

隨著“常見(jiàn)重大疾病全基因組關(guān)聯(lián)分析和藥物基因組學(xué)研究”項(xiàng)目的啟動(dòng)，全基因組測(cè)序、外顯子測(cè)序、轉(zhuǎn)錄組學(xué)測(cè)序以及氨基酸測(cè)序等基因檢測(cè)技術(shù)的日益革新，可以更早地發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的驅(qū)動(dòng)突變，建立更加精密、精準(zhǔn)的腫瘤診斷系統(tǒng)，從而更好地指導(dǎo)腫瘤精準(zhǔn)康復(fù)[12，23]。癌癥治療的研究取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，如靶向檢測(cè)、治療藥物種類繁多等，但5年生存率依舊很低，死亡率卻在上升。然而，目前尚無(wú)針對(duì)腫瘤精準(zhǔn)康復(fù)的文獻(xiàn)報(bào)道。

GPSR不同于以往的腫瘤康復(fù)，其內(nèi)容整合了基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、分子生物學(xué)、流行病學(xué)等多學(xué)科的研究成果，從遺傳學(xué)、細(xì)胞學(xué)、營(yíng)養(yǎng)學(xué)、康復(fù)醫(yī)學(xué)、傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)等多學(xué)科論述思考，結(jié)合臨床醫(yī)學(xué)與基因、細(xì)胞的關(guān)聯(lián)性，首次提出了多學(xué)科、個(gè)體化、立體化、全方位的腫瘤精準(zhǔn)康復(fù)新策略，采用抗衰老、抗氧化及抑瘤干預(yù)方案。基因檢測(cè)分析顯示，如患者亞硝胺類致癌物質(zhì)代謝能力及黃曲霉素代謝能力弱，易使這類食物中所含的致癌物質(zhì)蓄積體內(nèi)而致癌，患者自身免疫保護(hù)能力弱，突變細(xì)胞抑制能力也弱，極易促使肝硬化向肝癌轉(zhuǎn)化。對(duì)細(xì)胞早期變化事件定期監(jiān)測(cè)隨訪，如衰老細(xì)胞從5.01上升至21.27，DNA甲基化從個(gè)別指標(biāo)陰性到多點(diǎn)陽(yáng)性。建議進(jìn)行個(gè)體化飲食調(diào)整，施以腸外營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充，阻止病情繼續(xù)惡化，依據(jù)個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)平衡能力檢測(cè)結(jié)果，補(bǔ)充多種維生素、葉酸、深海魚油等，規(guī)避致癌物的暴露，同時(shí)注意即時(shí)影像檢查及監(jiān)控衰老細(xì)胞指標(biāo)。這一切都是為降低或減少致癌因素的暴露狀況、減緩腫瘤細(xì)胞發(fā)展速度，讓組織器官的病變慢發(fā)生、晚發(fā)生或不發(fā)生，從而達(dá)到有效康復(fù)提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期（圖1）。

6 總結(jié)

《中國(guó)癌癥防治三年行動(dòng)計(jì)劃（2015—2017）》提出“堅(jiān)持預(yù)防為主、防治結(jié)合中西醫(yī)并重，加強(qiáng)癌癥防治體系建設(shè)，提高癌癥防治能力，實(shí)施癌癥綜合防治策略和措施”的總體目標(biāo)，體現(xiàn)了對(duì)腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療、精準(zhǔn)康復(fù)的要求。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，必須從分子層面理解腫瘤特性并進(jìn)行臨床指導(dǎo)，通過(guò)基因組大數(shù)據(jù)與臨床信息間的匹配問(wèn)題，研究腫瘤精準(zhǔn)康復(fù)生物標(biāo)志物。GPSR腫瘤精準(zhǔn)康復(fù)導(dǎo)航提出的精準(zhǔn)導(dǎo)航新方案從源頭上遏制腫瘤的發(fā)展及轉(zhuǎn)移，大大提高了康復(fù)的有效性。隨著生物信息學(xué)、大數(shù)據(jù)分析工具以及組學(xué)等手段的不斷發(fā)展，腫瘤康復(fù)和預(yù)防一定會(huì)得到長(zhǎng)足發(fā)展。

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