冰片合成方法的研究進(jìn)展①

韋瑩瑩 楊靜靜 楊兵 李鵬熙 江志勇

[摘 ? ? ? ? ? 要] ?介紹冰片的來源及在醫(yī)藥和化工領(lǐng)域的應(yīng)用，綜述水蒸氣蒸餾法、生物合成法及化學(xué)合成法等冰片制備方法，并對(duì)冰片合成方法進(jìn)行了展望。

[關(guān) ? ?鍵 ? 詞] ?合成龍腦;冰片;不對(duì)稱還原;右旋

[中圖分類號(hào)] ?R914 ? ? ? ? ? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼] ?A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] ?2096-0603（2019）15-0082-02

冰片又稱龍腦，分子式為C10H17OH（1，7，7-三甲基二環(huán)[2，2，1]庚-2-醇），屬于雙環(huán)單萜類仲醇。龍腦有正龍腦和異龍腦兩個(gè)差向異構(gòu)體，天然龍腦按旋光性不同分右旋龍腦和左旋龍腦，其中右旋龍腦的藥用價(jià)值遠(yuǎn)大于其他龍腦[1-2]。目前，市場(chǎng)上以冰片為主要成分的產(chǎn)品有進(jìn)口天然冰片、國(guó)產(chǎn)天然冰片、合成冰片、艾片等。近年來，隨著香料和醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展，冰片的需求量與日俱增，對(duì)其應(yīng)用研究還在繼續(xù)進(jìn)行。

一、冰片的來源和作用

天然冰片為龍腦香樹脂的加工品或樹干、樹枝經(jīng)水蒸餾升華，冷卻后所得的結(jié)晶，但其生產(chǎn)成本高，價(jià)格貴，資源稀少，滿足不了人們對(duì)冰片的需求，而合成冰片原料易得，價(jià)格較低，因此許多商家用合成冰片代替天然冰片，已成為發(fā)展的必然趨勢(shì)。合成冰片中右旋冰片及其異構(gòu)體的相對(duì)含量受反應(yīng)條件的影響，反應(yīng)較難控制，易發(fā)生爆炸，且產(chǎn)量低，產(chǎn)品中異龍腦含量高。因此，提高合成龍腦的產(chǎn)率及冰片含量，合成工藝的安全性是亟待解決的問題。

天然右旋冰片（d-bomeol）是一種珍貴藥材和名貴香料。我國(guó)自古就有應(yīng)用龍腦的習(xí)俗，功效為散郁火，明目，止痛消腫;主治中風(fēng)，驚痛痰迷，熱痛，口瘡，耳聾，中耳炎，喉痹，痔瘡，燒蟲病等[3-4]。至今許多中藥，如云南白藥、雙料喉風(fēng)散等仍以天然冰片入藥。由于資源稀缺，價(jià)格貴等，現(xiàn)在許多場(chǎng)合以合成冰片代替。現(xiàn)代制藥很重視冰片的應(yīng)用開發(fā)，如德國(guó)研制的冰片抗癌制劑已獲專利;右旋冰片在抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)方面的作用正在研究，有多個(gè)添加天然冰片的藥物配方被研制出來，用于治療直腸癌、宮頸癌、陰道癌、血管癌、惡性淋巴瘤和治療癌癥疼痛等方面，并已取得不同程度的效果;右旋龍腦可用作定型劑，用于配置高級(jí)香水，已在市場(chǎng)上銷售龍腦香水。按美國(guó)食用香料制造者協(xié)會(huì)規(guī)定，龍腦可作香料添加劑;按我國(guó)食品添加劑使用衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，龍腦可用于配置果仁、薄荷和白檸檬等香精。

二、冰片制備方法

近一個(gè)世紀(jì)以來，化學(xué)家不斷探索各種合成龍腦的方法，提出了各種各樣的合成路線，國(guó)內(nèi)外合成龍腦的生產(chǎn)方法主要有三種，分別為物理提取法、化學(xué)法和生物法。

（一）物理提取法

物理提取法主要采用的是水蒸氣蒸餾法，它是提取天然冰片的傳統(tǒng)工藝。水蒸氣蒸餾法主要是以龍腦樟樹的枝葉作為原料，經(jīng)水蒸餾升華，冷卻后所得的結(jié)晶就是冰片，經(jīng)過重結(jié)晶進(jìn)行精制[5-6]。何洪城[7]等人以湖南省新晃縣天然冰片粗品為原料，研究其結(jié)晶方法的精制工藝，結(jié)晶產(chǎn)品的純度可達(dá)95%以上，產(chǎn)率可達(dá)90%以上。張偉[8]等人采用超聲強(qiáng)化水蒸氣蒸餾法提取天然右旋冰片，結(jié)果表明，最佳工藝參數(shù)是超聲電功率400W，超聲作用時(shí)間lh，投料比為0.2kg/L時(shí)，右旋冰片的純度達(dá)到60.6%。

（二）生物法

植物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)具有占地少、產(chǎn)量高、不受病蟲害侵?jǐn)_，且可通過控制生物合成途徑獲得所需產(chǎn)物等優(yōu)點(diǎn)[9]。因此，利用植物細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)高純度右旋冰片，可以解決目前化學(xué)合成法存在的各種弊端和天然右旋冰片資源緊缺問題，具有廣闊的應(yīng)用前景。陳美蘭[10]等以龍腦樟的嫩葉為外植體誘導(dǎo)出愈傷組織，經(jīng)GC分析發(fā)現(xiàn)其具有產(chǎn)生冰片的能力，而以莖為外植體誘導(dǎo)出的愈傷組織不能產(chǎn)生冰片。但是在龍腦樟愈傷組織的繼代培養(yǎng)過程中易產(chǎn)生褐變，且隨著繼代時(shí)間的延長(zhǎng)，龍腦的含量隨之下降，因此，該法有待進(jìn)一步深入研究。

（三）化學(xué)法

①樟腦還原法。該法是將樟腦溶于乙醇中，用金屬鈉進(jìn)行還原（Birch還原），或用銅、鎳等為催化劑，對(duì)樟腦進(jìn)行催化加氫制得龍腦。趙鵬[11]等在堿金屬/THF（四氫呋喃）體系中進(jìn)行樟腦的不對(duì)稱還原研究，經(jīng)過對(duì)堿金屬用量、溶劑用量、反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)溫度等條件優(yōu)化，反應(yīng)所得樟腦轉(zhuǎn)化率為93%，右旋龍腦產(chǎn)率為72%。②蒎烯和松節(jié)油合成法。該法是將蒎烯進(jìn)行酸催化酯化-皂化法和蒎烯的直接水合法，蒎烯和松油醇的酶轉(zhuǎn)化法等。陳尚和[12]等將自制的硼鈦基復(fù)合催化劑用于合成龍腦的生產(chǎn)。該法反應(yīng)條件比較溫和，生產(chǎn)能力明顯放大，酯化反應(yīng)時(shí)原料中蒎烯轉(zhuǎn)化率由傳統(tǒng)工藝的55%-57%左右提高到62%，經(jīng)過進(jìn)一步精制得到的龍腦中正龍腦超過90%，可取代天然冰片進(jìn)行應(yīng)用。王鶴林[13-14]等探討了固體超強(qiáng)酸SO42-/TiO2-Al2O3催化劑的制備及其催化合成龍腦，結(jié)果表明，α-蒎烯的轉(zhuǎn)化率高達(dá)100%，冰片的收率高達(dá)59.74%，SO42-/TiO2-Al2O3固體超強(qiáng)酸催化劑在重復(fù)使用6次后，α-蒎烯的轉(zhuǎn)化率不變，龍腦的收率下降2.99%，催化劑的重復(fù)使用性良好。從上述結(jié)果看，通過改進(jìn)催化劑、改造工藝等定向得到高右旋龍腦含量的龍腦，或通過合適的拆分方法從合成龍腦中分離得到高純度右旋龍腦是有可能的[15]。

三、結(jié)語和展望

隨著人們對(duì)冰片研究的不斷深入，冰片不但能為人類健康發(fā)揮重要作用，還能在醫(yī)藥、化工行業(yè)產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)效益，具有廣闊的應(yīng)用前景。以上報(bào)道的直接合成冰片的方法已取得重大進(jìn)展，但其原料利用率和冰片的收率以及反應(yīng)條件的可控性仍有待提高。合成冰片的研究多集中在催化劑的制備，仍然存在一些缺點(diǎn)。例如，手性催化劑制備復(fù)雜、成本昂貴，反應(yīng)條件苛刻，獲得的產(chǎn)物光學(xué)純度不夠理想，許多催化劑含有劇毒成分，反應(yīng)后不宜分離。這些都限制了冰片合成的發(fā)展。需要不斷改進(jìn)和探索，如研究更新催化劑、改進(jìn)催化方式、改進(jìn)合成工藝等方法[16]，獲得高純度、高選擇性的冰片，建立一條更加綠色高效經(jīng)濟(jì)的途徑。