不同劑量來曲唑聯(lián)合低劑量HMG治療多囊卵巢綜合征不孕患者的臨床效果

何 珊 劉大艷 寧 艷 陳鵬典 蔣紹艷 馬 飛 吳家滿 吳芳婷

1.南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院藥劑科，廣東深圳 518028；2.南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心，廣東深圳 518028；3.南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院中醫(yī)科，廣東深圳 518028

排卵障礙是多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）最典型的臨床表現(xiàn)，是導(dǎo)致無排卵性不孕癥的主要因素，在實際臨床工作中，誘導(dǎo)排卵是其最主要的治療手段[1]。來曲唑是新一代的芳香化酶抑制劑，在臨床上作為PCOS 首選一線促排卵藥物[2-3]，作用機制主要是通過抑制雌激素合成途徑限速酶即芳香化酶的活性，使體內(nèi)的促性腺激素合成釋放增加，促進卵泡生長與發(fā)育[4]。在促排卵過程中，來曲唑聯(lián)合低劑量的尿促性腺激素（human menopausal gonadotropin，HMG）可進一步提高臨床妊娠率[5]。Franik 等[6]總結(jié)了近年不同學(xué)者應(yīng)用來曲唑促排卵的隨機對照試驗，發(fā)現(xiàn)使用來曲唑促排卵的劑量是最具爭議的，在不同的研究報道中，所推薦的最佳使用劑量各有不同。本研究旨在探討不同劑量來曲唑聯(lián)合低劑量HMG 對PCOS 所致不孕患者的臨床治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018 年1 月至2020 年12 月南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心進行常規(guī)促排卵治療的189 例PCOS 不孕患者為研究對象，依據(jù)隨機數(shù)字表法，將患者分為三組，其中12 例患者因上呼吸道感染、排卵日男方勃起功能障礙、個人因素等原因未能完成全部治療及檢查，最終納入A 組58 例、B 組62 例、C 組57 例。PCOS 診斷采用2003 年鹿特丹會議修正的診斷標準[7]。納入標準：①年齡20～36 歲；②造影或?qū)m腹腔鏡手術(shù)證實雙側(cè)輸卵管通暢；③肝、腎功能正常；④男方精液檢查指標正常。排除標準：①患有生殖或泌尿系統(tǒng)感染或其他傳染性疾??；②患有精神及心理功能障礙性疾病或先天性疾病；③長期接觸可能導(dǎo)致胎兒畸形的化學(xué)性、放射性物質(zhì)或藥物；④婦科超聲檢查提示附件包塊等異常情況[8]。本研究已通過深圳市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，患者簽署知情同意書。

1.2 研究方法

患者于月經(jīng)第2～5 天開始口服來曲唑（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號：21803311，2.5 mg/片），A 組服藥劑量為2.5 mg、B 組服藥劑量為5.0 mg、C 組服藥劑量為7.5 mg，共5 d。服藥結(jié)束，行陰道B 超檢查，如沒有優(yōu)勢卵泡發(fā)育，每天加用HMG（75 IU/支，麗珠集團麗珠制藥廠，生產(chǎn)批號：181015）75 IU，連續(xù)肌內(nèi)注射，期間通過陰道B 超監(jiān)測卵泡生長發(fā)育情況，根據(jù)卵泡發(fā)育數(shù)量和大小及時調(diào)整HMG 的使用劑量。當B 超監(jiān)測發(fā)現(xiàn)優(yōu)勢卵泡平均直徑≥18 mm，注射10 000 IU 的人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG）（麗珠集團麗珠制藥廠，生產(chǎn)批號：181110，2000 IU/支）誘發(fā)排卵，患者于HCG 注射后24～48 h 同房。

1.3 觀察指標

患者于月經(jīng)期第2～5 天，靜脈抽血檢測促卵泡生成素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）、雌二醇（estrdiol，E2）以及睪酮（testoserone，T）水平；HCG 日再次抽血檢測LH、E2、T 水平；記錄卵泡成熟天數(shù)、HMG 使用劑量及使用天數(shù)、卵泡發(fā)育數(shù)量、子宮內(nèi)膜厚度、臨床妊娠例數(shù)、流產(chǎn)例數(shù)、生化妊娠例數(shù)、卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）發(fā)生例數(shù)、多胎妊娠例數(shù)等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-q 檢驗；計數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P <0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組基本情況比較

三組年齡、不孕年限、用藥前體重指數(shù)（body mass index，BMI）、FSH、LH、E2、T 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P >0.05）。見表1。

表1 三組基本情況比較（±s）

表1 三組基本情況比較（±s）

注 BMI：體重指數(shù)；AMH：抗苗勒管激素；FSH：促卵泡生成素；LH：促黃體生成素；E2：雌二醇；T：睪酮

2.2 三組誘發(fā)排卵效果比較

三組HCG 日子宮內(nèi)膜厚度、最大卵泡直徑比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P >0.05）。三組卵泡成熟天數(shù)、HMG 使用天數(shù)及劑量、HCG 日≥18 mm 卵泡數(shù)、HCG日≥15 mm 卵泡數(shù)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。B、C 組卵泡成熟天數(shù)、HMG 使用天數(shù)長于A 組，HMG 使用劑量低于A 組，HCG 日≥18 mm 卵泡數(shù)及≥15 mm 卵泡數(shù)多于A 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P <0.05）。見表2。

表2 三組誘發(fā)排卵效果比較（±s）

表2 三組誘發(fā)排卵效果比較（±s）

注 與A 組比較，aP <0.05。HMG：尿促性腺激素；HCG：人絨毛膜促性腺激素

2.3 三組HCG 日性激素水平比較

三組HCG 日LH、T 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P >0.05）；三組HCG 日E2水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。B、C 組HCG 日E2水平高于A 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P <0.05）。見表3。

表3 三組HCG 日性激素水平比較（±s）

表3 三組HCG 日性激素水平比較（±s）

注 與A 組比較，aP <0.05。LH：促黃體生成素；E2：雌二醇；T：睪酮

2.4 三組妊娠情況比較

三組均未發(fā)生OHSS；三組臨床妊娠、多胎妊娠、流產(chǎn)、生化妊娠者占比比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P >0.05）。見表4。

表4 三組妊娠情況比較[例（%）]

3 討論

PCOS 是一種以生殖障礙及內(nèi)分泌代謝紊亂為主要特征的疾病，給育齡期女性帶來很大的煩惱，稀發(fā)排卵或無排卵是其主要臨床表現(xiàn)。據(jù)報道，PCOS 發(fā)病率為5%～10%，是無排卵性不孕癥的主要發(fā)病原因，占這類患者的30%～60%[9]。在臨床工作中，主要治療手段是通過誘導(dǎo)排卵來解決PCOS 的排卵障礙問題[10]。研究不同劑量的促排卵藥物使用、探索不同藥物之間聯(lián)合促排卵方案對幫助PCOS 不孕患者獲得成功妊娠具有重要意義。

來曲唑為第三代芳香化酶抑制劑，常用于乳腺癌的治療，Mitwally 等[11]首次應(yīng)用來曲唑治療克羅米芬促排卵失敗的患者，并獲得成功，隨后其應(yīng)用被廣泛推廣。近年來，臨床醫(yī)生越來越多地使用來曲唑進行促排卵治療，臨床效果也得到廣泛肯定[12-13]。來曲唑誘導(dǎo)卵泡發(fā)育的作用機制尚不清楚，目前根據(jù)已有研究猜測可能是兩種途徑，分別是通過中樞和外周發(fā)揮作用。中樞作用的原理主要是通過抑制體內(nèi)雌激素合成的限速酶，也就是芳香化酶的活性，導(dǎo)致雌激素生成減少，使得體內(nèi)雌激素水平降低，從而解除雌激素對促性腺激素的負反饋作用，促性腺激素釋放增加，達到促進卵泡生長與發(fā)育的作用[14]。而外周作用的原理是來曲唑與內(nèi)源性底物競爭芳香化酶的活性位點，抑制體內(nèi)雄激素底物向雌激素轉(zhuǎn)變，使卵巢組織內(nèi)的雄激素水平升高[15]，然后刺激眾多內(nèi)分泌和旁分泌因子發(fā)揮作用，優(yōu)化卵巢內(nèi)卵泡的生長環(huán)境，從而促進卵泡生長和發(fā)育。近年來，來曲唑聯(lián)合HMG 促排卵被越來越多地應(yīng)用在治療PCOS 不孕患者，數(shù)據(jù)研究表明，此聯(lián)合應(yīng)用的方法具有良好的臨床治療效果[16]。其原因在于來曲唑有效阻斷雌激素來源，使卵巢中雄激素富集，雄激素能夠進一步激發(fā)卵泡FSH 受體活性，加強外源性FSH 作用，幫助卵泡發(fā)育，聯(lián)合使用HMG 可以增強來曲唑促進卵泡生長的治療效果[17]。

目前應(yīng)用來曲唑促排卵治療的劑量仍沒有相應(yīng)的共識，不同文獻中推薦的最佳使用劑量也不盡相同，有研究認為，對PCOS 不孕患者進行促排卵時，與使用2.5 mg 來曲唑進行促排卵比較，使用5.0 mg 來曲唑進行促排卵的臨床妊娠率更高；而當劑量增加至7.5 mg 時，臨床妊娠率并不會隨之增加[6]。肖楠等[18]研究結(jié)果顯示，與來曲唑2.5 mg 組比較，來曲唑5.0 mg組用藥劑量產(chǎn)生優(yōu)勢卵泡數(shù)目增加，但多胎妊娠率及OHSS 的發(fā)生風(fēng)險并未增加。有學(xué)者將5.0 mg 或7.5 mg劑量的來曲唑分別用于PCOS 不孕患者進行促排卵治療，發(fā)現(xiàn)兩種劑量并無明顯優(yōu)勢[19]。最近的一篇研究將PCOS 不孕患者分為兩組，一組服用5.0 mg 來曲唑，另外一組注射HMG，研究發(fā)現(xiàn)兩組卵泡發(fā)育及妊娠率無差別，但5.0 mg 來曲唑組卵巢囊腫及OHSS 發(fā)生率更低[20]。Thomas 等[21]嘗試使用口服來曲唑逐步增量的方式對PCOS 不孕患者進行促排卵治療，認為其能夠縮短促排卵時間，并且降低并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。目前應(yīng)用不同劑量來曲唑聯(lián)合低劑量HMG 對PCOS患者促排卵治療的研究較少，需要更多的臨床試驗來研究其最佳使用方案。

本研究結(jié)果顯示，所有患者均無不良反應(yīng)，提示三種用藥方案在PCOS 不孕患者促排卵時，不良反應(yīng)的發(fā)生率、藥物安全性均在可控范圍內(nèi)。本研究結(jié)果顯示，三組最大卵泡直徑比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；而B、C 組卵泡成熟天數(shù)、HMG 使用天數(shù)長于A 組，HMG 使用劑量低于A 組，HCG 日≥18 mm卵泡數(shù)及≥15 mm 卵泡數(shù)多于A 組。產(chǎn)生這種結(jié)果的原因可能是B、C 組來曲唑劑量大于A 組，更大劑量的來曲唑抑制雌激素生成的作用更強，進一步增加FSH 釋放，同時卵巢外周組織的雄激素濃度更高，進一步增加卵巢對HMG 的敏感性，促進多卵泡發(fā)育，而且縮短了促排卵的時間。

本研究結(jié)果顯示，三組HCG 日子宮內(nèi)膜厚度均能達到8 mm 以上，提示3 種劑量的來曲唑聯(lián)合HMG促使卵泡生長發(fā)育的同時，不會影響子宮內(nèi)膜生長到胚胎著床所需要的厚度。Lin 等[22]在冷凍胚胎移植使用促排卵方案準備子宮內(nèi)膜過程中，將患者分為HMG組、來曲唑組及來曲唑聯(lián)合HMG 組，發(fā)現(xiàn)來曲唑組及來曲唑聯(lián)合HMG 組的臨床妊娠率及著床率更高。與Zhang 等[23]的研究結(jié)論一致。其原因主要是由于來曲唑半衰期短，在卵泡生長晚期，其抑制體內(nèi)雌性激素生成的作用基本消失，因此不影響子宮內(nèi)膜生長，而在胚胎著床時已經(jīng)徹底代謝，為精子穿行、胚胎著床提供合適的內(nèi)環(huán)境，從而有利于妊娠[24]。本研究結(jié)果顯示，B、C 組E2水平高于A 組，可能是由于B、C 組成熟卵泡數(shù)多于A 組，每個成熟的卵泡均會分泌雌激素，成熟卵泡數(shù)越多，體內(nèi)累積的雌激素水平越高。本研究結(jié)果顯示，B、C 組臨床妊娠率高于A 組，可能是由于B、C 組成熟卵泡數(shù)大于A 組，增加了妊娠率，將來有必要增加樣本量進一步研究。三組患者均無OHSS 發(fā)生，多胎妊娠數(shù)量少，雖然是由于來曲唑通過抑制雌激素生成的負反饋作用，使FSH 釋放增加來幫助卵泡發(fā)育，但是來曲唑半衰期短，作用時間短，卵泡生長發(fā)育后，分泌的雌激素增加，又抑制了FSH 的釋放，減少了卵泡發(fā)育的數(shù)量，降低了OHSS 的發(fā)生[25]。因此，來曲唑促排卵治療單胎妊娠的概率較大，緩解了對卵巢的過度刺激。本研究結(jié)果顯示，B、C 組各項指標比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P >0.05），提示7.5 mg及5.0 mg 來曲唑臨床治療效果并無優(yōu)勢，與肖楠等[18]的研究結(jié)果一致。

綜上所述，不同劑量的來曲唑聯(lián)合低劑量HMG均能有效改善PCOS 排卵障礙患者的卵泡生長發(fā)育，對子宮內(nèi)膜厚度無不良影響，且多胎妊娠和OHSS 發(fā)生率低。其中月經(jīng)第2～5 天來曲唑5.0 mg 口服5 d后，聯(lián)合使用HMG，促排卵天數(shù)短，總體HMG 使用劑量較低，臨床妊娠率高，使用方便，具有較高的應(yīng)用價值。