曲普瑞林治療云南地區(qū)兒童中樞性性早熟的臨床療效及安全性評(píng)價(jià)

李全紅 郭品 李源

【摘 要】 目的：探討曲普瑞林治療云南地區(qū)兒童中樞性性早熟的臨床療效及安全性。方法：收集2015年1月-2018年12月我院內(nèi)分泌科收治的兒童中樞性性早熟患兒205例。 結(jié)果：中樞性性早熟兒童在使用曲普瑞林治療后的性激素水平、生長(zhǎng)指標(biāo)等均獲得了不同程度的改善。 結(jié)論： 曲譜瑞林用于治療中樞性性早熟能夠有效抑制垂體促性腺激素以及性激素的分泌，延緩骨齡并控制性征的異常發(fā)育，療效顯著，但在治療過(guò)程中需密切監(jiān)護(hù)曲普瑞林可能引起的安全性問(wèn)題，治療方案宜個(gè)體化。

【關(guān)鍵詞】 曲普瑞林;兒童;中樞性性早熟;臨床療效;安全性

【中圖分類號(hào)】R821.4+1

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

【文章編號(hào)】 1005-0019（2019）14-037-02

性早熟（precocious puberty）是指男童在9歲前，女童在8歲前呈現(xiàn)第二性征。按發(fā)病機(jī)理和臨床表現(xiàn)分為中樞性性早熟和外周性性早熟。中樞性性早熟（central precocious puberty， CPP）具有與正常青春發(fā)育類同的下丘腦-垂體-性腺軸發(fā)動(dòng)、成熟的程序性過(guò)程，直至生殖系統(tǒng)成熟，即由下丘腦提前分泌和釋放促性腺激素釋放激素（GnRH），激活垂體分泌促性腺激素使性腺發(fā)育并分泌性激素，從而使內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)[1]。

CPP多見(jiàn)于女性患兒，其發(fā)生與遺傳因素、外界內(nèi)分泌干擾物接觸史、宮內(nèi)發(fā)育環(huán)境、營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩所致肥胖等因素有關(guān)[2] 。《中樞性性早熟診斷與治療共識(shí)》推薦的藥物治療方案：GnRH類似物如曲普瑞林、亮丙瑞林是當(dāng)前主要的治療選擇。本研究旨在探討曲譜瑞林用于治云南地區(qū)兒童中樞性性早熟的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 病例收集

收集2015年1月～2018年12月我院內(nèi)分泌門診就診的中樞性性早熟患兒205例，男童5例，女童 200例，男女比例為：1：40，年齡7～12歲，平均（8.6±1.5）歲;病程2～24個(gè)月，平均（10.6±2.2）個(gè)月。

1.2 入選及排除標(biāo)準(zhǔn)

男童在9歲前，女童在8歲前無(wú)明確病因的第二性征發(fā)育，且表現(xiàn)為進(jìn)行性發(fā)育。排除腎上腺、性腺以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變引起的非中樞性性早熟以及周圍性性早熟[1]。

1.3 方法

給予注射用曲普瑞林（生產(chǎn)廠家：Ferring GmbH，Germany），或注射用醋酸曲普瑞林（生產(chǎn)廠家：IPSEN PHARMA BIOTECH-Signes-法國(guó)）肌肉注射，初始劑量按照100μg/kg/次，體重超過(guò)30KG的患兒按照3.75mg/次給藥，1次/月，用藥3個(gè)月后復(fù)查，根據(jù)性激素抑制情況適當(dāng)增減，一般為80-120μg/kg/次。

1.4 觀察指標(biāo)

曲普瑞林治療過(guò)程中，每月由專人測(cè)量并且記錄患兒的身高、體重;每3個(gè)月監(jiān)測(cè)性發(fā)育情況;每半年監(jiān)測(cè)1次骨齡。每3個(gè)月做一次注射曲普瑞林1小時(shí)后的門診激發(fā)試驗(yàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)以SPSS統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（x ± s）表示，計(jì)數(shù)資料進(jìn)行X2檢驗(yàn)，對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行t檢驗(yàn)，P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后檢查結(jié)果比較

對(duì)患兒肌肉注射曲普瑞林進(jìn)行治療。治療前后統(tǒng)計(jì)患兒骨齡（BA）、預(yù)測(cè)成年身高（PAH）、體質(zhì)量指數(shù)（BMI），并進(jìn)行促性腺激素釋放激素（GnRH）激發(fā)試驗(yàn)測(cè)定患兒雌二醇（E2）、促黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）水平。結(jié)果：治療前患兒BA、PAH和BMI分別為（8.6±1.5）歲、（155.2±3.5）cm、（16.8±0.6）kg/m2，治療后分別為（9.5±1.5）歲、（158.5±5.0）cm、（18.6±0.8）kg/m2，治療前后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療前GnRH激發(fā)試驗(yàn)中LH、FSH和E2的水平分別為（21.9±1.8）IU/L、（13.9±4.2）IU/L和（54.3±17.6）ng/L，治療后為（4.9±0.2）IU/L、（2.9±0.8）IU/L和（9.8±2.9）ng/L，治療前后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)

曲普瑞林治療過(guò)程中少數(shù)患兒出現(xiàn)皮疹、潮紅、頭痛， 注射部位可出現(xiàn)局部反應(yīng)，有部分患兒家屬反映患兒使用曲普瑞林后出現(xiàn)食欲增加的現(xiàn)象。本研究中因時(shí)間有限，未發(fā)現(xiàn)注射曲普瑞林后對(duì)患兒生殖系統(tǒng)功能、體質(zhì)量指數(shù)、多囊卵巢綜合征、骨密度、生育能力等其他方面的影響。

3 討論

機(jī)體在自然狀態(tài)下分泌生理劑量促性腺激素釋放激素作用于下丘腦上的受體，刺激機(jī)體產(chǎn)生適量的激素以維持機(jī)體的正常生理作用。曲普瑞林是將天然GnRH分子中第6個(gè)氨基酸，其藥效是天然GnRH的15-200倍。曲普瑞林的作用機(jī)制是與垂體前葉促性腺細(xì)胞的GnRH受體結(jié)合，開(kāi)始可短暫促進(jìn)LH、FSH一過(guò)性釋放增多（“點(diǎn)火效應(yīng)”），繼而使垂體靶細(xì)胞相應(yīng)受體發(fā)生下降調(diào)節(jié)，抑制垂體.性腺軸，使LH、FSH和性腺激素分泌減少，從而控制性發(fā)育進(jìn)程，延遲骨骼成熟。

對(duì)于CPP的臨床治療，目前，各類報(bào)道及指南中均認(rèn)為GnRH是治療CPP最有效的藥物，近期目標(biāo)主要是延緩骨齡，減緩或抑制患兒第二性征程度的速度和程度，積極預(yù)防過(guò)早月經(jīng)初潮，并控制潛在病因。而長(zhǎng)期目標(biāo)則是改善患兒的終年身高，并恢復(fù)其符合實(shí)際生活年齡的行為及心理狀態(tài)[3]。

幾項(xiàng)已發(fā)表的研究顯示接受GnRHa治療的中樞性性早熟女童身高可接近成人期身高[4] [5] [6]。一項(xiàng)對(duì)87例中樞性早熟GnRHa治療回顧研究發(fā)現(xiàn)：卵巢體積從治療前的2.8±1.3cm3減少至治療時(shí)的1.9±1.0cm3， 82例患者月經(jīng)正常，其中6名患者懷孕并產(chǎn)下正常的后代[7]。

曲普瑞林治療過(guò)程中若出現(xiàn)以下幾種情況，則應(yīng)注意認(rèn)真評(píng)估診斷，排除其他疾病。（1）在GnRHa治療過(guò)程中出現(xiàn)陰道出血;（2）生長(zhǎng)速率顯著下降（≤2SDS）;（3）骨齡進(jìn)展迅速;（4）陰毛出現(xiàn)或進(jìn)展[8]。

GnRHa治療對(duì)HPGA的抑制作用已獲得公認(rèn)，但關(guān)于GnRHa治療改善CPP終身高及身高獲益的報(bào)道不一。有研究顯示6歲以前開(kāi)始以GnRHa治療的性早熟女孩身高獲益較多。在GnRHa治療過(guò)程中，治療半年后特別是治療1年后患兒出現(xiàn)生長(zhǎng)速率下降，部分患兒甚至出現(xiàn)明顯生長(zhǎng)減速。生長(zhǎng)減速的具體機(jī)制不明 [8]。

綜上所述，對(duì)兒童CPP應(yīng)用曲普瑞林進(jìn)行治療，可有效減緩或者抑制CPP患兒的第二性征過(guò)早發(fā)育，并延緩患兒的骨齡增長(zhǎng)速度，有效改善最終身高，療效顯著.但在治療過(guò)程中需密切監(jiān)護(hù)曲普瑞林可能引起的體質(zhì)量指數(shù)改變、多囊卵巢綜合征、骨密度變化等方面的安全問(wèn)題，且曲普瑞林的治療方案宜個(gè)體化，停藥應(yīng)考慮到患兒身高的滿意度、依從性、生活質(zhì)量以及性發(fā)育與同齡人同期發(fā)育的需求。

參考文獻(xiàn)

[1] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.性早熟診療指南（試行）[衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)（195）號(hào)][J].中國(guó)兒童保健雜志，2011，19（4）：390-392.

[2] 馬華梅.兒童性早熟藥物治療進(jìn)展[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2011，26（8）：553-557.

[3] 倪繼紅，肖園，王偉，等. GnRHa治療女性中樞性性早熟療效及不良反應(yīng)觀察[J]. 臨床兒科雜志，2010，28（4）：384-387.

[4] 陳秋莉，馬華梅，李燕虹，等. 促性腺激素釋放激素類似物改善中樞性性早熟和快速進(jìn)展型早發(fā)育女孩成年身高：?jiǎn)沃行?5年102例病例追蹤研究[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志，2013，29（3）：236-240.

[5] 王愛(ài)萍. 曲普瑞林治療女童特發(fā)性中樞性性早熟52例[J]. 中國(guó)藥業(yè)，2013，22（9）：59-60.

[6] Anna Maria Pasquino，Long-Term Observation of 87 Girls with Idiopathic Central Precocious Puberty Treated with Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs： Impact on Adult Height， Body Mass Index， Bone Mineral Content， and Reproductive Function. J Clin Endocrinol Metab， 2008， 93（1）：190–195

[7] 鄭丕媚，蘇喆，馬華梅，杜敏聯(lián)，陳秋莉，李燕虹，陳紅珊.生長(zhǎng)激素對(duì)于GnRHa治療中生長(zhǎng)過(guò)度減速的特發(fā)性中樞性性早熟女孩的遠(yuǎn)期療效觀察[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2011，27（4）：287-291.