靜脈用尼可地爾對(duì)急性冠脈綜合征合并糖尿病患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后腎功能的影響

賀玉曉1，陳春紅，賈辛未，王占啟，王艷飛

(1.河北大學(xué)醫(yī)學(xué)院，河北 保定 071000；2.河北大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，河北 保定 071000)

隨著冠狀動(dòng)脈造影(coronary angiography, CAG)和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)的普及，對(duì)比劑腎病(contrast-induced nephropathy, CIN)發(fā)病率逐漸升高。按照2011年歐洲泌尿生殖放射委員會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)：CIN指在疾病診療過(guò)程中，排除其他腎臟有害因素，使用對(duì)比劑48～72 h血清肌酐(serum creatinine, SCr)絕對(duì)值升高0.5 mg/dL(>44.2 μmol/L)或相較于對(duì)比劑使用前升高25%。既往研究發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后CIN總的發(fā)生率為3%，而對(duì)于腎功能不全或伴2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)等高危因素的患者，其發(fā)病率更高，甚至可達(dá)到50%[1-2]，從而加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床后果，增加長(zhǎng)期病死率等[3]。因此CIN日益成為心血管領(lǐng)域關(guān)注的議題[4]。尼可地爾(nicorandil)是一種ATP敏感性鉀通道開放劑，通過(guò)松弛血管平滑肌和擴(kuò)張血管而改善心肌缺血，具有心肌保護(hù)作用[5]，目前對(duì)尼可地爾的研究大都集中在其心臟保護(hù)作用方面，對(duì)腎功能的影響及CIN的預(yù)防作用則少有研究。國(guó)外有靜脈應(yīng)用尼可地爾對(duì)CIN保護(hù)作用的研究[6]，國(guó)內(nèi)研究主要通過(guò)口服尼可地爾保護(hù)腎功能，預(yù)防CIN的發(fā)生[7]。目前國(guó)內(nèi)少有靜脈應(yīng)用尼可地爾對(duì)急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)合并T2DM患者PCI術(shù)后腎功能保護(hù)作用的研究。本研究旨在探討靜脈應(yīng)用尼可地爾對(duì)ACS合并T2DM患者PCI術(shù)后腎功能是否具有保護(hù)作用及可能的機(jī)制，為臨床預(yù)防CIN的發(fā)生提供更多的思路和方法。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

自2018年1月至10月入選經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影并需要行PCI治療的ACS合并T2DM的患者。根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)估算樣本量2組各需110例受試者。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并且全部的入選患者均簽署知情同意書。符合ACC/AHA制定的ACS[8]和內(nèi)科學(xué)(葛均波主編, 2013)制定的 T2DM相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影顯示至少有一支血管狹窄程度超過(guò)75%，具有PCI指征并接受PCI治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入選前2周曾用尼可地爾治療；(2)入選前2周內(nèi)應(yīng)用過(guò)對(duì)比劑；(3)糖尿病腎?、?Ⅴ期；(4)對(duì)本研究所用對(duì)比劑及其他藥物過(guò)敏者；(5)有自身免疫疾病者；(6)有血液性疾病或凝血功能障礙者；(7)合并嚴(yán)重高血壓(BP≥200/120 mmHg)、低血壓(BP≤90/60 mmHg)及心源性休克者。

1.2 研究方法

所有符合入選標(biāo)準(zhǔn)的住院患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，并根據(jù)ACS臨床治療指南給予常規(guī)治療：阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷、他汀類、低分子肝素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體抑制劑(ARB)、β受體阻滯劑、硝酸酯類等。觀察組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，PCI術(shù)前5 h至術(shù)后24 h給予靜脈應(yīng)用尼可地爾(瑞科喜 0.1 mg/kg·h)治療。2組患者均于PCI術(shù)前5 h至術(shù)后24 h靜脈滴注0.9% 鹽水，速度為1 mL/kg·h，如果LVEF<40%，則滴注速度為0.5 mL/kg·h。所有入選患者均擇期行CAG及PCI治療，術(shù)中均應(yīng)用對(duì)比劑碘海醇。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 基礎(chǔ)資料

詳細(xì)搜集并記錄所有入選患者的年齡、身高、體質(zhì)量、血壓、血脂、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、心肌酶、肝功能等指標(biāo)。記錄術(shù)中對(duì)比劑的用量、植入支架的數(shù)量及術(shù)中、術(shù)后比伐蘆定及替羅非班的應(yīng)用情況。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)

檢測(cè)2組患者術(shù)前及術(shù)后6 h、24 h、48 h、72 h的SCr、β2微球蛋白(β2-microglobulin, β2-MG)、血清胱抑素(cystatin C, CysC)，以簡(jiǎn)化的MDRD公式估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)[eGFR =186×SCr(mg/dL)-1.514×年齡-0.203(×0.742, 女性) ][9]的變化情況。術(shù)前及術(shù)后24 h檢測(cè)超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)、血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A, SAA)、中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值(neutrophil lymphocyte ratio, NLR)及N末端B型鈉尿肽原(N-terminal pro brain natriuretic peptide, NT-ProBNP)水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

共入選85例患者，隨機(jī)分為對(duì)照組(43例)和觀察組(42例)。2組患者年齡、身高、體質(zhì)量、血壓、血脂、空腹血糖、糖化血紅蛋白、心肌酶、肝功等指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)比劑用量、支架數(shù)量、術(shù)中和術(shù)后用藥等手術(shù)資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 對(duì)照組和觀察組主要人口學(xué)及臨床特征

組別總膽固醇/(mmol·L-1)三酰甘油/(mmol·L-1)空腹血糖/(mmol·L-1)糖化血紅蛋白/%對(duì)照組4.45±1.072.36±1.608.58±2.657.90±1.45觀察組4.04±1.172.52±1.877.78±1.807.75±1.29t1.705-0.3981.6180.496P0.0920.6920.1090.622

續(xù)表1

組別對(duì)比劑用量/mL支架數(shù)量比伐蘆定/mg替羅非班/mg對(duì)照組140.93±30.221.63±0.8917.45±64.446.10±0.95觀察組138.81±46.501.57±0.7711.90±53.896.10±0.96t0.2500.3340.4300.017P0.8030.7390.6700.990

2.2 對(duì)照組和觀察組患者CIN的發(fā)生情況

觀察組有2例患者發(fā)生CIN，對(duì)照組有5例患者發(fā)生CIN；與對(duì)照組相比，觀察組CIN的發(fā)生率(4.76% vs 11.63%)低，但2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 對(duì)照組和觀察組患者CIN發(fā)生率比較

觀察組與對(duì)照組CIN發(fā)生率比較，χ2=0.623 ，P=0.430。

2.3 對(duì)照組和觀察組患者PCI術(shù)前及術(shù)后腎功能指標(biāo)變化

2.3.1 對(duì)照組和觀察組患者手術(shù)前后SCr比較

觀察組術(shù)后48 h、72 h SCr水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。同組患者的SCr不同時(shí)間點(diǎn)有明顯變化，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表3 對(duì)照組和觀察組患者PCI術(shù)前及術(shù)后SCr水平比較

d1，術(shù)后6 h與術(shù)前24 h的SCr差值；d2，術(shù)后24 h與術(shù)前24 h的SCr差值；d3，術(shù)后48 h與術(shù)前24 h的SCr差值；d4，術(shù)后72 h與術(shù)前24 h的SCr差值。

表4 對(duì)照組和觀察組患者不同時(shí)間點(diǎn)SCr的水平比較

2.3.2 對(duì)照組和觀察組患者手術(shù)前后β2-MG比較

觀察組β2-MG水平在術(shù)后48 h及72 h明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表5。同組患者的β2-MG不同時(shí)間點(diǎn)有明顯變化，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表6。

表5 對(duì)照組和觀察組患者PCI術(shù)前及術(shù)后β2-MG水平比較

d1，術(shù)后24 h與術(shù)前24 h的β2-MG差值；d2，術(shù)后48 h與術(shù)前24 h的β2-MG差值；d3，術(shù)后72 h與術(shù)前 24 h的β2-MG差值。

表6 對(duì)照組和觀察組患者不同時(shí)間點(diǎn)β2-MG水平比較

2.3.3 對(duì)照組和觀察組患者手術(shù)前后CysC比較

觀察組CysC水平在術(shù)后24 h、48 h及72 h明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表7。同組患者的CysC不同時(shí)間點(diǎn)有明顯變化，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表8。

表7 對(duì)照組和觀察組患者PCI術(shù)前及術(shù)后CysC水平比較

d1，術(shù)后24 h與術(shù)前24 h的CysC差值；d2，術(shù)后48 h與術(shù)前24 h的CysC差值；d3，術(shù)后72 h與術(shù)前24 h的CysC差值。

表8 對(duì)照組和觀察組患者不同時(shí)間點(diǎn)CysC水平比較

2.3.4 對(duì)照組和觀察組患者手術(shù)前后eGFR比較

觀察組eGFR水平在術(shù)后48 h及72 h明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表9。同組患者的eGFR水平在不同時(shí)間點(diǎn)有明顯變化，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表10。

表9 對(duì)照組和觀察組患者PCI術(shù)前及術(shù)后eGFR水平比較

d1，術(shù)后6 h與術(shù)前24 h的eGFR差值；d2，術(shù)后24 h與術(shù)前24 h的eGFR差值；d3，術(shù)后48 h與術(shù)前24 h的eGFR差值；d4，術(shù)后72 h與術(shù)前24 h的eGFR差值。

表10 對(duì)照組和觀察組患者PCI術(shù)前及術(shù)后eGFR水平比較

2.4 對(duì)照組和觀察組患者PCI術(shù)前及術(shù)后炎癥指標(biāo)變化

觀察組hs-CRP、SAA、NLR水平在術(shù)后24 h明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表11。

表11 對(duì)照組和觀察組患者PCI術(shù)前及術(shù)后24 h炎癥指標(biāo)比較

2.5 對(duì)照組和觀察組患者手術(shù)前后NT-ProBNP比較

觀察組NT-ProBNP水平在術(shù)后24 h明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表12。

表12 對(duì)照組和觀察組患者PCI術(shù)前及術(shù)后24 h NT-ProBNP水平比較

3 討論

CIN是院內(nèi)獲得性腎損傷的三大病因之一，尤其對(duì)于合并T2DM等高危因素的ACS患者，其發(fā)病率可達(dá)到50%，因此預(yù)防CIN的發(fā)生至關(guān)重要。有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于基線SCr水平正常的糖尿病患者，CAG或PCI術(shù)后CIN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。本研究入選ACS合并T2DM的患者是PCI術(shù)后易發(fā)生CIN的高危患者，研究結(jié)果表明觀察組與對(duì)照組CIN發(fā)生率差異雖然沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察組CIN的發(fā)生率低于對(duì)照組，考慮與觀察時(shí)間短、樣本量小及圍手術(shù)期充分的水化治療有關(guān)。對(duì)照組CIN的發(fā)生率為11.63%，與既往的研究結(jié)果相一致[10]。

目前國(guó)內(nèi)有研究[7]通過(guò)對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)觀察組應(yīng)用口服尼可地爾聯(lián)合等滲對(duì)比劑后腎功能相關(guān)指標(biāo)有改善但不明顯，CIN的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明口服尼可地爾對(duì)CIN的發(fā)生率無(wú)明顯影響，但在一定程度上對(duì)術(shù)后患者早期腎功能具有保護(hù)作用。國(guó)外學(xué)者對(duì)口服及靜脈應(yīng)用尼可地爾對(duì)腎功能的保護(hù)作用均進(jìn)行了研究。Nawa等[6]發(fā)現(xiàn)接受PCI治療的冠心病患者靜脈應(yīng)用尼可地爾，可有效降低或預(yù)防CIN發(fā)病，證實(shí)尼可地爾對(duì)腎功能有一定的保護(hù)作用，可以預(yù)防CIN的發(fā)生。

在本研究中，2組患者腎功能的生化指標(biāo)SCr、β2-MG和CysC水平在PCI術(shù)后48 h均達(dá)峰值，eGFR在PCI術(shù)后48 h達(dá)到最低值，而CIN多發(fā)生于應(yīng)用對(duì)比劑后48～72 h，因此與既往研究結(jié)果相一致[11]。同組患者的SCr、β2-MG、CysC和eGFR水平在術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)較術(shù)前有明顯變化，說(shuō)明圍手術(shù)期應(yīng)用對(duì)比劑、水化、尼可地爾等對(duì)腎功能有一定影響。靜脈應(yīng)用尼可地爾治療的觀察組PCI術(shù)后48 h和72 h SCr及β2-MG水平明顯低于對(duì)照組，術(shù)后24 h、48 h和72 h CysC水平明顯低于對(duì)照組，表明圍手術(shù)期靜脈應(yīng)用尼可地爾可以有效地保護(hù)PCI術(shù)后腎功能，減少CIN的發(fā)生，該研究結(jié)果與國(guó)外的研究結(jié)果是一致的[10]。

目前有關(guān)CIN發(fā)病機(jī)制說(shuō)法不一，主要原因可能為腎血管灌注不足、腎髓質(zhì)缺血缺氧損傷、氧化應(yīng)激、對(duì)比劑自身理化作用及免疫相關(guān)性的腎小管上皮細(xì)胞直接毒性作用[12]。在CIN發(fā)病過(guò)程中，炎癥可能發(fā)揮了主要作用，hs-CRP[13]、NLR[14]都是常用的代表機(jī)體炎癥重要指標(biāo)，SAA是組織淀粉樣蛋白A的前體物質(zhì)，是急性時(shí)相反應(yīng)蛋白之一，在機(jī)體受到感染、創(chuàng)傷、炎癥等損傷后，可以迅速上升，因此也是反映炎癥的重要指標(biāo)[15]。

本研究發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后24 h觀察組炎癥反應(yīng)標(biāo)志物(hs-CRP、SAA、NLR)水平明顯低于對(duì)照組，提示圍手術(shù)期靜脈應(yīng)用尼可地爾可以有效地抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)，有較好的抗炎作用。NT-proBNP為心功能不全的特異性標(biāo)志物，在尼可地爾用藥組其血漿濃度明顯低于對(duì)照組，提示PCI圍手術(shù)期靜脈應(yīng)用尼可地爾具有明顯的心臟保護(hù)作用，可以有效地保護(hù)心功能，增加腎臟的血液灌注，減輕腎臟的缺血缺氧性損傷，從而保護(hù)腎功能，減少CIN的發(fā)生。

雖然SCr水平在應(yīng)用對(duì)比劑后2～3 d內(nèi)達(dá)峰，值得慶幸的是，大多數(shù)CIN具有自限性，可在1～2周恢復(fù)到基線水平，少見永久性腎損傷。但是對(duì)于具有危險(xiǎn)因素的高?；颊撸I功能恢復(fù)較慢，仍需要預(yù)防措施進(jìn)行干預(yù)。本研究雖未表明靜脈應(yīng)用尼可地爾可以明顯降低CIN的發(fā)生率，但是在一定程度上可以有效地保護(hù)PCI術(shù)后ACS合并糖尿病患者的腎功能，減少CIN的發(fā)生，為CIN的預(yù)防提供新的思路。

4 結(jié)論

靜脈應(yīng)用尼可地爾對(duì)ACS合并T2DM患者PCI術(shù)后CIN的發(fā)生率無(wú)明顯降低，但對(duì)患者的腎功能具有明顯的保護(hù)作用?？赡艿臋C(jī)制為：通過(guò)抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)，減輕氧化應(yīng)激；通過(guò)改善心功能，而增加腎臟血液灌注。