不同麻醉方法對胃癌手術患者細胞免疫功能影響的Meta分析

李 超，張曉棟，劉淑芳，田首元

2018年2月，國家癌癥中心發(fā)布了最新一期的全國癌癥統(tǒng)一數(shù)據(jù)顯示，我國腫瘤的發(fā)病率為278.07/10萬，其中胃癌的發(fā)病率僅次肺癌位于第二位；病死率居于肺癌與肝癌之后位于第三位［1］。目前胃癌的治療方法主要以手術治療聯(lián)合放化療為主。在手術麻醉中，胃癌手術的麻醉標準尚未建立，選擇連續(xù)硬膜外麻醉（CEA）、全麻（全身麻醉，GA）或全身麻醉聯(lián)合連續(xù)硬膜外麻醉（GCEA）取決于麻醉醫(yī)師的個人偏好或所在醫(yī)院的綜合條件。一般來說，只要麻醉效果可以保證手術的完成，不顯著影響外科手術，不同的麻醉方法都是可以接受的。然而，外科手術是一種強烈的壓力源，可能導致患者的內環(huán)境紊亂、代謝失衡、免疫系統(tǒng)損傷等［2］；此外，惡性腫瘤中免疫系統(tǒng)功能紊亂也很常見。重大手術引起的應激反應可能會嚴重影響身體的免疫功能以及增加術后并發(fā)癥的風險，同時增加腫瘤細胞擴散和轉移的風險［3］，影響患者的預后。因此找到一種對人體影響最小的麻醉方法是必要且急迫的。為此，筆者擬通過薈萃分析，評價不同麻醉方法對胃癌手術患者免疫功能的影響，以便為胃癌患者麻醉方法的選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略計算機檢索中國知網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方全文數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻（CBM）、Pubmed、Embase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，檢索時間范圍為建庫到2018-11-30。并輔以手工檢索相關核心期刊及會議論文等，追索納入研究的參考文獻，輔以灰色文獻檢索，即與該領域專家以及通訊作者聯(lián)系獲得上述檢索未能獲取的重要信息。檢索采用主題詞加自由詞相結合的方法，檢索策略經(jīng)過多次預檢索后確定。英文檢索策略為：（stomach neoplasm OR stomach cancer OR stomach carcinoma OR gastriccarcinoma OR gastric neoplasm OR gastric cancer）AND （AnesthesiaOR EpiduralOR continuous epidural anesthesia OR general anesthesia）AND（Immunity，Active OR Immunity Cellular OR Immunity Humoral Immunogenicity OR Immunity）；中文檢索策略為：（胃癌或胃腫瘤或胃占位）與（麻醉或全身麻醉或全麻或硬膜外麻醉或硬脊膜外麻醉）與（免疫或細胞免疫或體液免疫）。

1.2 納入標準（1）文獻類型。公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT）或隊列研究的中英文文獻。（2）研究對象。納入：①經(jīng)組織病理學或細胞學確診的行手術治療的胃癌患者；②患者的ASAⅠ級-Ⅱ級；③年齡≥18歲；④既往無相關自身免疫疾病及使用激素治療；⑤患者一般情況尚可，心電圖無明顯異常、血常規(guī)、肝功能、腎功能基本正常；⑥未合并其他系統(tǒng)的惡性腫瘤；⑦既往為未放化療或距上一次化療＞3個月；⑧無明顯感染及炎癥。排除：①肝腎功能嚴重受損者；②合并嚴重呼吸、心血管、自身相關免疫等疾??；③患有嚴重的精神障礙；④患有其他惡性腫瘤并接受多次放化療；⑤孕婦及哺乳期婦女；⑥合并全身及部分感染。（3）暴露因素。試驗組為硬膜外復合全麻；對照組為全麻。（4）結局指標。麻醉時長、圍術期免疫功能白細胞介素（IL）-6、T淋巴細胞亞群 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及天然殺傷細胞（NK細胞）的變化。

排除文獻：（1）單組樣本量少于10或結局指標報道不清的文獻；（2）術后兩組鎮(zhèn)痛方式不同或者麻醉方法不同的實驗；（3）重復發(fā)表的文獻；（4）病例報道、綜述、評論；（5）非中英文文獻。

1.3 文獻數(shù)據(jù)提取及質量評價由2名研究者獨立篩選文獻、提取數(shù)據(jù)和質量評價，如果有分歧，則經(jīng)討論后由第三者決定。提取的數(shù)據(jù)包括研究對象的基本特征、入組人數(shù)、干預措施、結局指標、文獻質量信息。文獻質量評價Cochrane風險評估工具制作偏倚風險圖和偏倚風險總結圖進行評價。一共有7個評估條目，具體包括隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、對研究者和受試者施盲、研究結局的盲法評價、結局數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結果及其他來源的偏倚。每一個條目的評價標準分為3種：每個條目依據(jù)納入研究具體情況采用“低風險（Low Risk）”“高風險（High Risk）”“不清楚（Unclear Risk）”。

1.4 統(tǒng)計學處理采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。二分類變量使用比值比（OR）作為療效指標分析的統(tǒng)計量，連續(xù)性變量使用加權均數(shù)差（WMD）與標準差（SMD），并給出 95%可信區(qū)間（CI）。 采用卡方檢驗，同時結合I2數(shù)值判斷是否存在統(tǒng)計學異質性對試驗結果進行檢驗，若異質性檢驗結果無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，I2＜50%），則采用固定效應模型進行療效合并分析，若異質性檢驗結果具有統(tǒng)計學意義（P≤0.05，I2≥50%），則采用隨機效應模型進行療效合并分析，同時謹慎解釋分析結果。由于其他原因造成數(shù)據(jù)無法進行合并分析時則應采用描述性分析。

2 結果

2.1 納入文獻情況根據(jù)檢索條件，共檢出1020篇相關文獻，其中中文文獻859篇，英文文獻161篇，經(jīng)過剔重排除文獻222篇，閱讀題目和摘要后排除798篇，閱讀全文后排除32篇，必要時打電話或發(fā)郵件咨詢作者后，最終共有13篇文獻入選［4-16］，總計652例患者進入研究，其中試驗組327例，對照組325例。

2.2 納入研究的基本特征及質量評價共納入13項研究均報道了兩組的基本信息（見表1）。所納入的13項研究［4-16］均提及隨機分配，但未詳細說明采用何種方法，所有研究均未報道是否存在分配隱藏、采用盲法；所有研究均未報道是否存在退出和失訪情況；所有研究均不清楚是否有選擇性報道以及其他偏倚；所有研究均提及患者年齡、性別等基線資料具有可比性差異無統(tǒng)計學意義。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的風險偏倚評估工具進行評估。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 兩種方案的術后24 h CD3+水平 共納入研究 11 項［4，6-9，11-16］，各項研究之間統(tǒng)計學異質性較大（I2=80%，P＜0.00001），根據(jù)不同麻醉方法進行亞組分析后，全憑靜脈麻醉（I2=91%，P＜0.0001）異質性較大，根據(jù)術后鎮(zhèn)痛方法不同，再次進行亞組分析后異質性依然較大，可能與其中一項研究［7］測量結果與其他研究相差較大有關，結果顯示兩組差異不具有統(tǒng)計學意義（SMD=0.45，95%CI［-0.52，1.43］，P=0.36），說明全憑靜脈全麻組與硬膜外聯(lián)合全麻組相比對患者CD4+的影響不具有統(tǒng)計學意義；靜脈麻醉復合吸入七氟烷（I2=86%，P=0.09），異質性較大可能與其中一項研究［6］測量指標方法不同有關，結果顯示兩組差異具有統(tǒng)計學意義（SMD=1.54，95%CI［0.94，2.14］，P＜0.05）， 說明靜脈復合七氟烷全麻組與硬膜外聯(lián)合全麻組相比，對患者CD3+的影響具有統(tǒng)計學意義；靜脈麻醉復合吸入異氟烷（I2=0%，P=0.5）結果顯示，兩組差異具有統(tǒng)計學意義（SMD=0.63，95%CI［0.19，1.07］，P＜0.05），說明硬膜外聯(lián)合全麻組與靜脈復合異氟烷全麻組相比，對患者CD3+的影響更??；靜脈麻醉復合吸入安氟烷性（I2=0%，P=0.85）結果顯示，兩組差異不具有統(tǒng)計學意義（SMD=0.41，95%CI［-0.02，0.84］，P=0.06），說 明靜脈復合安氟烷全麻組與硬膜外聯(lián)合全麻組相比，對患者CD3+的影響不具有統(tǒng)計學意義；匯總分析后異質性較大采用隨機效益模型進行分析，結果顯示兩組差異具有統(tǒng)計學意義 （SMD=0.70，95%CI［0.29，1.11］，P＜0.05），說明與全麻相比，聯(lián)合組對患者術后24 h CD3+影響更小。

表1 納入Meta分析的13項研究基本特征

續(xù)表1

2.3.2 兩種方案的術后24 h CD4+水平 共納入研究 11 項［4，6-9，11-16］，各項研究之間統(tǒng)計學異質性較大（I2=90%，P＜0.00001），根據(jù)不同麻醉方法進行亞組分析后，全憑靜脈麻醉（I2=95%，P＜0.0001）異質性較大，可能與其中一項研究［7］測量結果與其他研究相差較大有關，結果顯示兩組差異不具有統(tǒng)計學意義（SMD=0.31，95%CI［-1.10，1.72］，P=0.67），說明 全憑靜脈全麻組與硬膜外聯(lián)合全麻組相比對患者CD4+的影響不具有統(tǒng)計學意義；靜脈麻醉復合吸入七氟烷（I2=96%，P＜0.0001），異質性較大可能與其中一項研究［6］測量指標方法不同有關，結果顯示，兩組差異具有統(tǒng)計學意義 （SMD=1.73，95%CI［-0.15，3.61］，P＜0.05），說明靜脈復合七氟烷全麻組與硬膜外聯(lián)合全麻組相比對患者CD4+的影響具有統(tǒng)計學意義；靜脈麻醉復合吸入異氟烷（I2=0%，P=0.51）結果顯示，兩組差異具有統(tǒng)計學意義（SMD=0.59，95%CI［0.15，1.03］，P＜0.05），說明硬膜外聯(lián)合全麻組與靜脈復合異氟烷全麻組相比對患者CD4+的影響更?。混o脈麻醉復合吸入安氟烷性（I2=0%，P=0.97）結果顯示兩組差異不具有統(tǒng)計學意義（SMD=0.26，95%CI［-0.17，0.84］，P=0.69），說明靜脈復合安氟烷全麻組與硬膜外聯(lián)合全麻組相比對患者CD4+的影響差異不明顯；匯總分析后異質性較大采用隨機效益模型進行分析，結果顯示兩組差異具有統(tǒng)計學意義（SMD=0.64，95%CI［0.03，1.24］，P＜0.05），說明與全麻相比，聯(lián)合組對患者CD4+影響更小。

2.3.3 兩種方案的術后24 h CD4+/CD8+水平 共納入研究 10 項［4，6，8，9，11-16］，各項研究之間統(tǒng)計學異質性較大（I2=68%，P=0.001），根據(jù)不同麻醉方法進行亞組分析后，全憑靜脈麻醉（I2=83%，P=0.01）異質性較大，可能與納入研究較少有關，結果顯示兩組差異具有統(tǒng)計學意義 （MD=0.27，95%CI［0.12，0.43］，P＜0.05），說明硬膜外聯(lián)合全麻組與全憑靜脈全麻組相比，對患者CD4+/CD8+的影響更??；靜脈麻醉復合吸入七氟烷（I2=0%，P=0.80），結果顯示兩組差異具有統(tǒng)計學意義（MD=0.12，95%CI［0.11，0.13］，P＜0.05），說明硬膜外聯(lián)合全麻組與靜脈復合七氟烷全麻組相比，對患者CD4+/CD8+的影響更小；靜脈麻醉復合吸入異氟烷（I2=0%，P=0.91）結果顯示，兩組差異不具有統(tǒng)計學意義 （MD=0.10，95%CI［-0.02，0.22］，P=0.10），說明硬膜外聯(lián)合全麻組與靜脈復合異氟烷全麻組相比，對患者CD4+/CD8+的影響不具有統(tǒng)計學意義；靜脈麻醉復合吸入安氟烷性 （I2=53%，P=0.12）結果顯示，兩組差異不具有統(tǒng)計學意義（MD=0.16，95%CI［0.03，0.31］，P=0.11），說明靜脈復合安氟烷全麻組與硬膜外聯(lián)合全麻組相比對患者CD4+/CD8+的影響差異不明顯；匯總分析后異質性較大采用隨機效益模型進行分析，結果顯示兩組差異具有統(tǒng)計學意義（MD=0.17，95%CI［0.11，0.24］，P＜0.05）說明與全麻相比，聯(lián)合組對患者CD4+/CD8+影響更小。

2.3.4 兩種方案的術后24 h IL-6水平 共納入研究 6 項［6，8-10，13，16］，研究之間統(tǒng)計學異質性較?。↖2=19%，P=0.29），選擇固定效應模型進行合并分析，結果顯示兩組差異具有統(tǒng)計學意義（SMD=-0.63，95%CI ［-0.86，-0.41］，P＜0.05）， 說明與單純全麻組相比，聯(lián)合組對患者IL-6水平的影響較小。

2.3.5 兩種方案的術后24 h NK細胞水平 共納入研究 3 項［8，9，15］，研究之間無統(tǒng)計學異質性（I2=0%，P=1.00），選擇固定效應模型進行合并分析，結果顯示兩組差異無統(tǒng)計學意義（MD=1.44，95%CI［-0.03，2.91］，P=0.06），說明全麻組與聯(lián)合組對患者NK水平的影響無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.3.6 兩種方案術后2 h、72 h時評價患者IL-6、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK 細胞水平 13項研究分別報道相關節(jié)段的免疫水平，進行Meta分析，結果見表2。

3 討論

目前胃癌的治療方法以手術聯(lián)合放化療為主，常見的麻醉方法為全身麻醉。研究證明，免疫系統(tǒng)對患者的術后康復、腫瘤的綜合治療等具有重要意義，而手術及麻醉可能導致免疫系統(tǒng)功能紊亂［17］。在免疫系統(tǒng)中，T淋巴細胞起免疫介導和調節(jié)作用，在T細胞亞群中，CD3+代表細胞免疫的總體水平［18］，CD3+分子表達于 T 細胞的所有表面，可以幫助抗原T細胞上的受體識別抗原以及呈遞抗原［18］。CD4+分子有助于B細胞分化產(chǎn)生的細胞抗體，并可以介導炎癥反應［19］。CD8+細胞是一種有助于免疫抑制的分子，也可抑制T細胞增殖［20］。CD4+/CD8+比率的變化表明免疫系統(tǒng)功能變化，如果顯著下降通常意味著嚴重的疾病和不利的預后［21］。NK細胞可以抑制腫瘤的形成、生長、擴散和轉移，并可以對抗病毒感染［22］。NK細胞減少可導致微小腫瘤在存活期間形成轉移［23］。免疫系統(tǒng)的完整性對患者的術后恢復至關重要，并可降低敗血癥，ARDS和膿血癥的發(fā)生風險。目前，大多數(shù)麻醉醫(yī)師尚沒有意識到麻醉和手術可以抑制免疫系統(tǒng)，全身麻醉只能抑制大腦皮質的邊緣系統(tǒng)及皮質下丘腦投射系統(tǒng)，不能有效阻止創(chuàng)傷從手術區(qū)域到中央的傳遞。另外，在全身麻醉中使用大劑量的麻醉劑，以及吸入高濃度的氧氣會削弱機體的免疫功能［24］，連續(xù)硬膜外麻醉聯(lián)合全麻可以減少麻醉劑用量，加速麻醉恢復。

表2 術后2 h、72 h評價患者IL-6、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞水平的Meta分析結果

該研究共納入研究13項，兩種麻醉方法對患者 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IL-6 水平的影響均有統(tǒng)計學意義但異質性較大，結果缺乏可靠性。該研究的局限性：（1）納入研究方法學質量總體較差。（2）所納入研究的樣本量較小且納入的文獻均為中文文獻，研究對象均為中國人。（3）干預措施的選擇。不同研究采用的全麻方法、麻醉藥物、藥物的劑量、麻醉時長、手術時長、術后鎮(zhèn)痛方式、胃癌的分期、是否合并其他疾病、年齡等都會影響實驗結果從而影響本系統(tǒng)評價的準確性。（4）由于該研究納入文獻數(shù)量有限，試驗設計不規(guī)范，降低了系統(tǒng)評價的推薦等級和證據(jù)強度。（5）可能有發(fā)表偏倚存在，應當加強灰色文獻的檢索。筆者從目前的臨床隨機對照試驗中提取有效數(shù)據(jù)，評價不同麻醉方法對胃癌手術患者免疫功能的影響，得出連續(xù)硬膜外麻醉聯(lián)合全身麻醉相對于單純全麻對患者免疫功能影響更小，術后患者免疫功能恢復更快的結論，但鑒于該系統(tǒng)評價的局限性，其療效以及安全性仍需要嚴格的、大樣本、多中心的隨機對照試驗加以驗證。