固體分散體技術(shù)的研究進(jìn)展

陳巧巧，董 爽，王東凱

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固體分散體技術(shù)的研究進(jìn)展

陳巧巧，董 爽，王東凱*

（沈陽藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016）

固體分散體技術(shù)可克服水難溶性藥物溶出速度慢和生物利用度低的局限性，利用其制備的藥品現(xiàn)已經(jīng)得到市場化銷售。本文作者從固體分散體的優(yōu)缺點(diǎn)出發(fā)，深析固體分散體的科學(xué)基礎(chǔ)，結(jié)合上市產(chǎn)品特點(diǎn)，闡釋了兩個(gè)主要影響因素，即載體材料和制備技術(shù)的發(fā)展情況，并總結(jié)了2000年以來利用固體分散體技術(shù)制備的收錄在美國橙皮書上的上市藥品，旨在讓讀者對固體分散體的發(fā)展前景和科技成果轉(zhuǎn)化有更深刻的理解。

藥劑學(xué)；固體分散體；綜述；載體材料；制備技術(shù)；美國橙皮書；上市產(chǎn)品

固體分散體（solid diapersion）是指藥物高度分散在適宜的固體載體材料中形成的一種固態(tài)物質(zhì)[1]。固體分散體由藥物和載體構(gòu)成，藥物可以在載體材料中以分子、膠體無定形等狀態(tài)分散存在。狹義上可認(rèn)為，固體分散體可稱為無定形固體分散體。1961年，Sekiguchi等[2]最早提出了固體分散體的概念并加以利用。本文作者以被FDA橙皮書收錄的固體分散體上市產(chǎn)品為出發(fā)點(diǎn)，緊密結(jié)合其特點(diǎn)與相關(guān)科研文獻(xiàn)，力求架構(gòu)起科技成果和上市產(chǎn)品之間的橋梁，以期為這方面的研究者在科研成果轉(zhuǎn)化方面提供幫助。

1 固體分散體的優(yōu)缺點(diǎn)

固體分散體的理論基礎(chǔ)必須要首先了解，本節(jié)從固體分散體的表象出發(fā)，即固體分散體所呈現(xiàn)的優(yōu)缺點(diǎn)，揭示固體分散體的科學(xué)基礎(chǔ)。

固體分散體最突出的優(yōu)點(diǎn)是能夠在很大程度上提高水難溶性藥物的溶出速度，從而使得藥物的生物利用度得到很大的提高。其主要機(jī)制如下：a. 藥物晶型轉(zhuǎn)變：以無定型或分子分散形式存在于載體中，溶出過程將不需要額外的動(dòng)力去克服晶格能。張歡等用溶劑法將鹽酸普拉格雷溶于聚維酮 K30（Povidone K30，PVP K30）中制成的鹽酸普拉格雷固體分散體片，鹽酸普拉格雷以非結(jié)晶形式存在，藥物的溶出速度得到了顯著提高[3]。Mishra Jaya等發(fā)現(xiàn)廣泛作為營養(yǎng)劑的乳清蛋白能夠使吲哚美辛（indomethacin）、卡維地洛（carvedilol）和呋塞米（furosemide）的飽和溶解度和溶出速率顯著增加[4]；b. 潤濕性增加：由于藥物是被包裹于水溶性載體之中，因此可被溶出介質(zhì)充分潤濕；c. 載體具有一定的增溶作用：利用兩親性的載體，提高藥物的溶解速度。 張娟等應(yīng)用不同親水性載體材料制備的固體分散體均可提高聯(lián)苯雙酯溶出度，其中以聚乙二醇-聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚醋酸乙烯酯接枝共聚物（Soluplus?）對聯(lián)苯雙酯溶出度的提高最為顯著，累積溶出度可達(dá)到90%左右[5]。溶解度和固體分散體的形成及性質(zhì)之間要有所取舍，有研究表明降低藥物的溶解度可以影響固體分散體的形成及水吸附性，進(jìn)而其穩(wěn)定性得到提高[6]。固體分散體還有其他的一些優(yōu)點(diǎn)如：可用于油性藥物的固化，可以制成速釋制劑、緩釋制劑或腸溶制劑等；作為一種制劑中間體可制成片劑、膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑等。

固體分散體比較難解決的問題是物理穩(wěn)定性較差，這是因?yàn)楣腆w分散體與傳統(tǒng)劑型相比，其焓值較高，以及形成的構(gòu)象所產(chǎn)生的熵值，使得固體分散體整個(gè)體系處于高能態(tài)，高能態(tài)的物質(zhì)易向較穩(wěn)定的低能態(tài)轉(zhuǎn)化，也就是容易老化（aging）。確定的數(shù)值可以用Flory-Huggins理論來解釋。

2 固體分散體的載體材料

目前常用的固體分散體載體有水溶性、難溶性和腸溶性三大類，可單獨(dú)使用也可以聯(lián)合使用。從上市產(chǎn)品角度出發(fā)，結(jié)合科研理論成果進(jìn)行說明。

2.1 水溶性載體材料

水溶性載體可加快藥物的溶出速率，提高藥物的溶解度，有效提高藥物的生物利用度，因而在實(shí)際生產(chǎn)中多被應(yīng)用于速釋固體分散體的制備。目前常用的有聚乙二醇（PEG）類、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）類、泊洛沙姆、殼聚糖、卡波姆、尿素、枸櫞酸、琥珀酸和甘露醇等。結(jié)合FDA公布的藥用輔料處方推測，1985年批準(zhǔn)的Nabilone所用的聚合物載體材料為PVP。張娟等應(yīng)用不同親水性載體材料制備的固體分散體均可提高聯(lián)苯雙酯溶出度，聚乙二醇-聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚醋酸乙烯酯接枝共聚物（Soluplus?），制備固體分散體可以顯著提高聯(lián)苯雙酯溶出度，載體材料的性質(zhì)及載藥量的高低都會(huì)影響固體分散體中藥物的溶出度[4]。吳玲以一種非離子型表面活性劑的載體材料泊洛沙姆188為載體，采用熔融法制備固體分散體，其體外溶出度顯著提高[10]。

2.2 難溶性載體材料

常用的難溶性載體主要有乙基纖維素（EC）類、含季銨基團(tuán)的聚丙烯酸樹脂類、膽固醇、谷甾醇及二氧化硅等[11]。Sporanox、Prograf、Intelence、Zotress、Onmel等利用HPMC作為載體材料制備的固體分散體已在美國上市。黃蘭芷等通過實(shí)驗(yàn)證明將EC10cp 作為緩釋載體時(shí)制備的青蒿琥酯固體分散體可較好地延長藥物的釋放時(shí)間，并增加其生物利用度[11]。近年來，多孔無機(jī)材料取得了較大發(fā)展，多孔無機(jī)材料包括介孔二氧化硅、多孔淀粉、多孔羥基磷灰石、介孔氧化鋅和氧化鋁等。Maleki等對比了介孔硅泡沫（MSF）和2D-六角二氧化硅納米結(jié)構(gòu)（SBA-15）兩類介孔二氧化硅材料作為載體對提高難溶性藥物溶解度的影響，發(fā)現(xiàn)兩類材料能明顯增加藥物的釋放，并且MSF顯示更快的釋放速率，證明了介孔二氧化硅材料在提高難溶性藥物的生物利用度方面有較大的應(yīng)用前景[12]。

2.3 腸溶性載體材料

腸溶性載體有羧甲基纖維素（CNEC）、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP）、聚丙烯酸樹脂類（Eudragit L和S）等。賴瓊為減少阿司匹林對胃部的刺激和不良反應(yīng)，選取腸溶性丙烯酸樹脂（EL 100-55）為載體，將阿司匹林與載體混合在無水乙醇中，然后將其直接噴灑在空白丸芯上，形成膜衣骨架型的共沉淀物固體分散體[13]。

2.4 聯(lián)合型載體材料

只應(yīng)用一種載體具有一定的局限性。近幾年來，單一載體開始逐漸向聯(lián)合載體發(fā)展，在制備聚合物固體分散體時(shí)，加入一定量的表面活性劑，可使得藥物的親水性和分散性得到顯著提高，從而能夠使固體分散體的理化性質(zhì)和藥物溶出度得到較有效的提升。聯(lián)合性載體材料的使用在上市產(chǎn)品中已有出現(xiàn)，Kaletra等利用PVP和VA聯(lián)合使用提高了lopinavir和ritonavir的溶解度和溶出速度。李妍妍等制備的普羅布考固體分散體，KollidonVA64-ＲH40載體材料使其溶出度得到了顯著提高[14]。Wlodarski等發(fā)現(xiàn)聚乙烯醇和共聚維酮可協(xié)同性提高伊曲康唑固體分散體的溶出度[15]。

3 固體分散體的制備技術(shù)

為更好地架構(gòu)起科研理論與科技成果轉(zhuǎn)化之間的橋梁，僅介紹已上市產(chǎn)品中所使用的固體分散體制備技術(shù)—熱熔擠出技術(shù)、噴霧干燥技術(shù)、共沉淀技術(shù)和一種發(fā)展較快且已趨于成熟的技術(shù)—超臨界流體技術(shù)。其中噴霧干燥技術(shù)、共沉淀技術(shù)和超臨界流體技術(shù)是基于溶劑法制備固體分散體的方法。

3.1 熱熔擠出技術(shù)

FDA最早批準(zhǔn)的固體分散體制劑是1987年用熱熔擠出技術(shù)制備的Isoptin SR-E。熱熔擠出技術(shù)是指將多相狀態(tài)的物料在一定區(qū)域融化或軟化，在強(qiáng)烈剪切與混合的作用下，不斷減小粒徑，同時(shí)進(jìn)行彼此間空間位置的對稱性交換與滲透，最終使物料呈單相狀態(tài)高度均勻分散于輔料或載體中的新技術(shù)[16]。熱熔擠出技術(shù)主要用于提高難溶性藥物的溶出度及其生物利用度，具有工藝簡單、連續(xù)化操作、生產(chǎn)效率高和在線監(jiān)測等優(yōu)點(diǎn)，已成為國外制備固體分散體的主導(dǎo)技術(shù)。由于顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢和應(yīng)用潛力，近年來受到藥學(xué)工作者的廣泛關(guān)注。鄭昕等采用熱熔擠出法，以乙烯基吡咯烷酮及乙烯/乙酸乙烯酯共聚物（PVP-VA）為載體制備了尼莫地平固體分散體[17]，提高無定形的尼莫地平的量、增大尼莫地平的比表面積及適當(dāng)增加載體 PVP-VA 的量都可以提高尼莫地平的溶出速率和溶解度。2016年，F(xiàn)DA最新批準(zhǔn)上市的Venetoclax口服固體分散體片，就是采用熱熔擠出技術(shù)，形成無定形固體分散體，提高了口服吸收生物利用度。

3.2 噴霧干燥技術(shù)

噴霧干燥技術(shù)是FDA所批準(zhǔn)的產(chǎn)品中應(yīng)用最多的技術(shù)。從2000年以前的Sporanox、Prograf到2016年批準(zhǔn)的Epclusa共計(jì)約11種產(chǎn)品得以上市。噴霧干燥技術(shù)為溶劑法中第三步干燥除去溶劑所使用的技術(shù)。溶劑法制備固體分散體包括3個(gè)步驟：a. 將藥物和載體溶解（或混懸）于易揮發(fā)性溶劑中；b. 分離大部分溶劑以產(chǎn)生固體分散體；c. 二次干燥至進(jìn)一步除去殘留的溶劑[18]。噴霧干燥技術(shù)是制備固體分散體比較溫和的技術(shù)，由于其可以通過較低加工溫度來完成，化學(xué)降解反應(yīng)發(fā)生的程度較低，能夠提高加工材料的化學(xué)穩(wěn)定性。有一項(xiàng)研究比較了熱熔擠出技術(shù)和噴霧干燥技術(shù)制備albendazole固體分散體的穩(wěn)定性，使用熱熔擠出技術(shù)制備的用品中有71.1％到97.4％的藥物降解，而使用噴霧干燥技術(shù)制備的樣品在室溫下放置了6個(gè)月只有不到1%的降解[19]。噴霧干燥技術(shù)在提高溶解度方面有一定的優(yōu)勢，李朋朋等利用聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）為載體制備的布洛芬固體分散體，熱熔噴霧干燥法制備的樣品比熱熔擠出法制備的樣品溶解度和溶出速率快[20]。

3.3 共沉淀技術(shù)

共沉淀技術(shù)是溶劑法第三步中比較經(jīng)典的除去溶劑的方法，利用的是溶劑-反溶劑原理。Zelboraf 于2011年在美國上市，這一經(jīng)典的固體分散體技術(shù)終于實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化銷售。Zelboraf中含有vemurafenib，這是一種水溶性差的藥物，利用共沉淀技術(shù)在體外實(shí)現(xiàn)了過飽和狀態(tài)，產(chǎn)生固體分散體，提高了溶解度。魏振平等利用共沉淀法（溶劑揮發(fā)法），以羥丙基甲基纖維素（HPMC）為載體制備的西沙必利（cisapride）固體分散體，其固體分散體的溶解度和釋放速率得到很大提高[21]。

3.4 超臨界流體技術(shù)

超臨界流體技術(shù)同樣是溶劑法第三步中去除溶劑的方法。其制備的產(chǎn)品雖未有被FDA橙皮書所收錄的產(chǎn)品，但其成熟度很高，與上述制備方法相比且有著比較大的優(yōu)勢。超臨界流體技術(shù)適用于熱不穩(wěn)定和易被氧化的水難溶藥物固體分散體的制備。該法操作簡便，無需后續(xù)處理且制備效率也高。Zordi等以PVP為載體，通過超臨界反溶劑法制備了水難溶性藥物呋塞米的固體分散體，固體分散體中藥物的結(jié)晶度降低，并以精細(xì)的球形顆粒存在于固體分散體中，物理穩(wěn)定性得到了很大的提高[22]。Rana M. Obaidat等將Soluplus、PVP、HPMC和多孔殼聚糖等聚合物作為載體，使一種免疫抑制劑生物利用度差且可變的他克莫司（tacrolimus）在24 h內(nèi)累計(jì)釋放量達(dá)到98.76%[23]。

4 上市產(chǎn)品

利用固體分散體技術(shù)制備的藥品已經(jīng)有很多產(chǎn)品在市場上銷售，表1梳理了自2000年以來被FDA橙皮書所收錄的一些固體分散體藥品實(shí)例[24-25]。從表1可以看出：劑型常為傳統(tǒng)劑型片劑，近年來，膠囊劑也得到了應(yīng)用，能夠預(yù)見，更多的劑型能夠在將來上市，更多的科技成果得到轉(zhuǎn)化；給藥方式均為口服，這是固體分散體制劑作為口服制劑無疑是很成功的，口服方式相比其他給藥方式較為方便，病人的順應(yīng)性較高；制劑規(guī)格跨度范圍較廣，從零點(diǎn)幾個(gè)毫克到上百毫克，固體分散體技術(shù)已得到很大改進(jìn)，給藥劑量的限制已經(jīng)基本得到解決，能夠?qū)崿F(xiàn)大劑量載藥；從專利持有人的角度看，固體分散體技術(shù)的應(yīng)用呈現(xiàn)百家爭鳴的態(tài)勢，而非一家獨(dú)享，這更有利于固體分散體技術(shù)科技成果的轉(zhuǎn)化，且從側(cè)面表明固體分散體制劑得到了更多人的認(rèn)可，其發(fā)展趨勢不容小覷；越來越多的固體分散體技術(shù)藥品得以上市，且上升速率呈逐漸加快的趨勢，而且藥品研發(fā)的周期長，很多固體分散體制劑可能正處于Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床階段，將會(huì)有更多的固體分散體藥品以更快的速率上市銷售；基本為處方藥，這可能與固體分散體的不穩(wěn)定性有關(guān)，不穩(wěn)定性導(dǎo)致了高風(fēng)險(xiǎn)性。Incivek已上市但被迫撤市，F(xiàn)DA公布的原因是嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)，包括藥物反應(yīng)與嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀（DRESS）和史蒂文斯-約翰遜綜合癥（SJS），其根本原因可能或與化合物的基本性質(zhì)和制劑的穩(wěn)定性有關(guān)?？傊?，固體分散體技術(shù)在藥劑方面的應(yīng)用得到了國際上的認(rèn)可，且發(fā)展趨勢會(huì)越來越好。

Table 1 Examples of FDA-approved medicines used solid dispersion technologies

To be continue

Continue table 1

Note: *—The strength of such drug product is being expressed in terms of the equivalent strength of the active moiety

5 結(jié)語

固體分散體能夠使得水難溶性藥物的溶出和藥物生物利用度得到很大提高，在提高其穩(wěn)定性方面也有了比較透徹的機(jī)制即從熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)兩個(gè)方面，越來越多的固體分散體制劑得以上市，引起了很多科研工作者的興趣，有著廣闊的發(fā)展前景。

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Research progress of solid dispersions techniques

CHEN Qiaoqiao, DONG Shuang, WANG Dongkai*

(,,110016,)

Solid dispersions techniques overcome the limitations of poorly-water soluble drugs whose dissolution rate and bioavailability is low, and products prepared have been marketed now. Based on the advantages and disadvantages of solid dispersions, this paper introduces the scientific basis of solid dispersions, and combines the characteristics of listed products to explain the development of two main influencing factors-carrier materials and preparation technology. And it summed up the drugs listed in the American Orange Book since 2000. It is intended to give readers a deeper understanding of the development prospects of solid dispersions and the transformation of scientific and technological achievements.

pharmaceutics; solid dispersion; summary; carrier material; preparation; FDA Orange Book; approval products

2019-03-01

陳巧巧(1994-), 女(漢族), 山東菏澤人, 碩士研究生, E-mail 2640189712@qq.com;

王東凱(1962-), 男(漢族), 遼寧沈陽人, 教授, 博士, 博士生導(dǎo)師, 主要從事藥物制劑新劑型及緩控釋制劑研究, Tel. 024-43520529, E-mail wangdksy@126.com。

R94

A

（2019）04–0127–08

10.14146/j.cnki.cjp.2019.04.006

(本篇責(zé)任編輯：趙桂芝)