奧氮平口腔速溶膜劑的研制及質(zhì)量評(píng)價(jià)

萬(wàn)小草，方 亮

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奧氮平口腔速溶膜劑的研制及質(zhì)量評(píng)價(jià)

萬(wàn)小草，方 亮*

（沈陽(yáng)藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016）

研究奧氮平口腔速溶膜劑處方以及制備工藝，并對(duì)優(yōu)選膜劑的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。通過(guò)溶劑澆鑄法制備膜劑，采用單因素考察法對(duì)成膜材料、抑晶劑、增塑劑進(jìn)行篩選；以膜劑含量、溶出度、機(jī)械性質(zhì)對(duì)優(yōu)選處方進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。優(yōu)選處方的質(zhì)量分?jǐn)?shù)組成為：主藥奧氮平18%，成膜材料PVA 4-88 60%，抑晶劑蘋果酸9%，增塑劑丙二醇12%，以及甜味劑三氯蔗糖1%；自制膜劑厚度約120 mm，含量均勻度高，3 min 釋放90%以上藥物，可達(dá)到速釋效果；成膜性較好，抗張強(qiáng)度為（166.83 ± 15.42）N·mm-2，斷裂伸長(zhǎng)率為（101.9 ± 6.7）%，有良好的韌性和硬度。自制奧氮平口腔速溶膜劑有望制成速釋抗精神分裂制劑，值得進(jìn)一步研究。

藥劑學(xué)；口腔速溶膜劑；溶劑澆鑄法；奧氮平；溶出度；機(jī)械性質(zhì)

精神分裂癥（schizophrenia，SZ）是一種慢性的高復(fù)發(fā)率、高自殘率以及高危險(xiǎn)的嚴(yán)重精神類疾病，它不僅影響患者本身，而且影響他們的家庭和整個(gè)社會(huì)[1-2]。奧氮平（olanzapine，OLN）作為第二代抗精神病藥物（SGAs）的代表藥物，因其引起的錐體紊亂不良反應(yīng)較其他SGAs小，被作為治療與躁狂癥相關(guān)的雙相情感障礙和精神分裂癥的一線藥物[3]，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1。目前，SZ患者在服用上市的OLN片劑期間，普遍存在藏藥和吐藥現(xiàn)象，使得患者用藥的依從性較差，影響療效[4]。而口腔速溶膜劑無(wú)需飲水服用，即可在唾液中能快速溶解、釋放藥物；黏附于舌面后不易吐出，給藥方便，患者順應(yīng)性好且制備工藝簡(jiǎn)單易于工業(yè)化生產(chǎn)[5-8]。因此，本文作者采用溶劑澆鑄法制備奧氮平口腔速溶膜劑，并對(duì)優(yōu)選處方進(jìn)行了初步質(zhì)量評(píng)價(jià)。

Fig. 1 The structural formula of olanzapine.

1 儀器與材料

CJJ-6磁力攪拌器（上海君竺儀器有限公司），AL-104電子天平（梅特勒-托利多儀器有限公司），TB-1實(shí)驗(yàn)用框式涂布器（上海鍇凱科技貿(mào)易有限公司），ZRS-8G智能溶出試驗(yàn)儀（天津天大天發(fā)科技有限公司），高效液相色譜儀（包括L-2130泵和L-2420可變波長(zhǎng)紫外吸收檢測(cè)器，日本Hitachi公司），HT-220A色譜柱恒溫箱（大連匯達(dá)科學(xué)儀器有限公司），Diamonsil C18色譜柱（200 mm × 4. 6 mm，5 μm，美國(guó)Dikma公司），BLD-200S 電子剝離試驗(yàn)機(jī)（濟(jì)南蘭光機(jī)電技術(shù)開(kāi)發(fā)公司）。

奧氮平（北京華威銳科化工有限公司），羥丙基甲基纖維素E5（hydroxypropylmethyl cellulose，HPMCE5，上海卡樂(lè)康包衣技術(shù)有限公司），聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）4-88、18-88、40-88（德國(guó)EMD 米利波爾公司），聚乙烯吡咯烷酮K30（polyvinylpyrrolidone，PVP K30，上海邁瑞爾化學(xué)技術(shù)有限公司），乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物（polyvinylpyrrolidone-co-vinyl acetate，PVP VA64，德清寶維同納米材料有限公司），聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物（Soluplus）、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物（Kollicoat IR）（巴斯夫中國(guó)有限公司），聚乙二醇6000（polyethylene glycol，PEG6000）、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丙二醇、甘油、聚乙二醇400（PEG400）、冰醋酸、無(wú)水乙醇（天津博迪化工有限公司），蘋果酸（大連美侖生物技術(shù)有限公司），三氯蔗糖（默克化工技術(shù)有限公司），三乙胺（天津科密歐化工有限公司），甲醇（色譜純，天津康科德科技有限公司），其他所用試劑（分析純，市售）。

2 方法

2.1 奧氮平口腔速溶膜劑的制備

采用溶劑澆鑄法制備口腔速溶膜劑。將成膜材料1 g分別溶解在一定量的重蒸水中，充分溶脹后攪拌溶解得到澄清透明膠液，將處方量OLN與輔料分散于上述膠液中，充分?jǐn)嚢杌靹颢@得均勻含藥的膠液。室溫靜置2 h后，超聲15 min，得到不含氣泡的膠液，用涂布器將其均勻涂布，50 ℃干燥，脫膜，切割即可。

2.2 處方篩選

2. 2. 1 成膜材料的篩選

實(shí)驗(yàn)中選擇6種常用的成膜材料分別為PVP K30、PEG6000、PVA、Soluplus、PVP VA64和Kollicoat IR 并對(duì)PVA 4-88、18-88、40-88三種型號(hào)進(jìn)行篩選，主要對(duì)其成膜能力進(jìn)行比較。

2.2.2 抑晶劑的篩選

奧氮平屬于難溶性弱堿性藥物，其在水溶性成膜材料中極易發(fā)生聚團(tuán)而析出結(jié)晶[9]。實(shí)驗(yàn)中選擇琥珀酸（succinic acid）、富馬酸（fumaric acid）、馬來(lái)酸（maleic acid）和蘋果酸（malic acid）4種酸作為抑晶劑，并對(duì)這4種酸的抑晶能力進(jìn)行考察。含抑晶劑膜劑的制備方法：在已制備好的空白成膜材料膠液中加入與OLN用量摩爾比為1∶1的抑晶劑，攪拌均勻后加入OLN粉末，室溫?cái)嚢柚敝恋玫酵该鼽S色膠液，并采用“2.1”條方法制得含不同抑晶劑的膜劑。室溫放置12 h后用顯微鏡觀察各個(gè)膜劑中是否有結(jié)晶析出。

2.2.3 增塑劑的篩選

為改善膜劑的機(jī)械性質(zhì)，進(jìn)一步對(duì)增塑劑進(jìn)行篩選，使其便于包裝和拿持，所選增塑劑有丙二醇、甘油和PEG400。

2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3.1 色譜條件

色譜柱：Diamonsil C18柱（200 mm×4. 6 mm，5 μm）；流動(dòng)相：甲醇-水（加入0.1%三乙胺，冰醋酸調(diào)節(jié)pH至3.7）,體積比為40∶60；檢測(cè)波長(zhǎng)270 nm；柱溫40 ℃；流速1 mL·min-1；進(jìn)樣量20 μL。在本色譜條件下，OLN質(zhì)量濃度（）在0.25~50 g·L-1內(nèi)與峰面積（）線性關(guān)系良好，回歸方程為= 6.493 3×104+1.140 7×104，2= 0.999 9。

2.3.2 含量測(cè)定

將優(yōu)選的奧氮平口腔速溶膜劑切割成4 cm2大小并溶于適量重蒸水中，稀釋，定容。采用“2.3.1”條色譜條件進(jìn)行測(cè)定，求膜劑中藥物的實(shí)際含量（= 20）。

2.3.3 膜劑厚度的測(cè)定

用螺旋測(cè)微器量程（0 ~ 25 mm，分辨率0. 001 mm）測(cè)優(yōu)選膜劑厚度，測(cè)試點(diǎn)為膜劑的四角和中心共5個(gè)點(diǎn)，記錄數(shù)據(jù)并求均值，得膜劑的平均厚度（= 6）[10]。

2.3.4 體外溶出實(shí)驗(yàn)

分別以100 mL 模擬唾液和0.1 mol·L-1HCl為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50 r·min-1，水浴溫度為（37±1）℃。將4 cm2優(yōu)選膜劑置于250 mL溶出杯的底部，自其接觸溶出介質(zhì)起開(kāi)始計(jì)時(shí)，分別于1、3、5、7、10、15、20、30、45和 60 min取 5 mL樣品溶液，并立即加入等量新鮮已預(yù)熱至37 ℃的溶出介質(zhì)。樣品在1.6×104r?min-1離心5 min，取上清液稀釋后采用“2.3.1”條色譜條件測(cè)定，計(jì)算每片膜劑藥物的溶出量（6）。

2.3.5 膜劑機(jī)械性質(zhì)的測(cè)定

為考察優(yōu)選膜劑的機(jī)械性質(zhì)，采用抗張強(qiáng)度和斷裂伸長(zhǎng)率對(duì)膜劑的機(jī)械性質(zhì)進(jìn)行評(píng)價(jià)。操作如下[9]：將膜劑裁成115 mm×10 mm，水平置于兩個(gè)相距100 mm 的夾子間，以50 mm·min-1的速度拉右側(cè)夾子，待樣品從中間斷裂后，儀器自動(dòng)記錄樣品斷裂時(shí)所施加的最大力（）即為抗張強(qiáng)度；而斷裂伸長(zhǎng)率的大小為增加的長(zhǎng)度與原長(zhǎng)的比值(= 6)，其計(jì)算公式如下[11]：

3 結(jié)果

3.1 膜劑處方篩選

3.1.1 成膜材料的篩選

制備8種膜劑的外觀如圖2所示，從圖2可以明顯的看出，PVP K30、Soluplus、PVP VA64和Kollicoat IR為透明的膜劑，但是膜劑的內(nèi)聚能大，收縮現(xiàn)象明顯，且機(jī)械性質(zhì)差，而PEG6000涂膜干燥后，得到的膜劑為白色且不均勻。與之相比，PVA顯示了其良好的成膜性質(zhì)，與PVA 18-88、PVA 40-88 相比，PVA 4-88能夠得到無(wú)氣泡且厚度均勻的膜劑。最終選用PVA 4-88為成膜材料進(jìn)行接下來(lái)的處方篩選。

a—PVP K30; b—PEG6000; c—Soluplus; d—PVP VA64; e—Kollicoat IR; f—PVA 4-88; g—PVA 18-88; h—PVA 40-88

3.1.2 抑晶劑的篩選

對(duì)于固體分散體而言，藥物析晶嚴(yán)重影響其在體內(nèi)外的溶出度，進(jìn)一步影響治療效果[12-14]，因此需要選擇一種合適的物質(zhì)抑制藥物在極性高分子成膜材料中的重結(jié)晶。實(shí)驗(yàn)中分別對(duì)琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸和蘋果酸4種口服常用的二元酸進(jìn)行篩選。

由圖3可以觀察到含OLN?Fum、OLN?Male、OLN?Suc的3種膜劑中有結(jié)晶析出，而含OLN?Mal膜劑中未發(fā)現(xiàn)藥物結(jié)晶，說(shuō)明OLN在抑晶劑Mal幫助下以無(wú)定型存在于PVA 4-88膜劑中。因此，優(yōu)選Mal作為抑晶劑進(jìn)行進(jìn)一步研究。

a—OLN?Fum; b—OLN?Male; c—OLN?Suc; d—OLN?Mal

3.1.3 增塑劑的篩選

已知含OLN?Mal的PVA 4-88膜劑，呈黃色透明。三種增塑劑丙二醇、甘油和PEG400 的加入，均不會(huì)引起藥物薄膜外觀的改變，依舊為黃色透明。因此，在確定增塑劑篩選結(jié)果的基礎(chǔ)上，主要以機(jī)械性質(zhì)的改變和 1 min 膜劑中藥物溶出為指標(biāo)進(jìn)行考察。從表1 中可以看出，甘油組機(jī)械性質(zhì)和丙二醇組的相當(dāng)，而PEG400組的機(jī)械性質(zhì)并不合格，這一點(diǎn)由耐折度可以看出（耐折度：將膜劑裁剪為4 cm2的大小，沿著中線反復(fù)折疊，直到斷裂，記錄次數(shù)，即為耐折度）。當(dāng)丙二醇和甘油的質(zhì)量分?jǐn)?shù)大于PVA 4-88的15%時(shí)，兩種增塑劑影響下的含OLN?Mal膜劑均具有較好的機(jī)械性質(zhì)。但丙二醇組在1 min時(shí)的溶出速度明顯比甘油組的快，隨著其濃度的增大，藥物的溶出度基本呈增大的趨勢(shì)，對(duì)于含20%和25%丙二醇而言，>0.05無(wú)顯著性差異，因此采用丙二醇作為增塑劑且用量質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%。

Table 1 Investigation of different plasticizers

為了增加精神分裂患者的順應(yīng)性，在處方中加入了質(zhì)量分?jǐn)?shù)為PVA 4-88的2%的三氯蔗糖作為甜味劑，得到的膜劑外觀與不含甜味劑相比無(wú)差異，但味道明顯改善，甜度適中且無(wú)苦澀感。

3.1.4 膜劑最終處方組成

奧氮平口腔速溶膜劑的處方組成為（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）: PVA 4-88（60%），OLN（18%）和Mal（9%），丙二醇（12%）和三氯蔗糖（1%）。

3.2 膜劑體外質(zhì)量評(píng)價(jià)

3.2.1 厚度

對(duì)于口腔速溶膜劑而言，太薄不容易從自封袋中拿取，而常規(guī)的厚度在0.1 mm左右比較合適[15]。在保證膜劑在給定面積和含藥量以及具有良好的溶出行為的前提下，最終將膜劑的厚度控制在（0.126±0.005）mm，RSD < 5%。

3.2.2 含量

自制 OLN?Mal膜劑其單片(4 cm2)藥物含量為（10.20±0.56）mg，測(cè)得的藥物含量均在標(biāo)示量的 92.1%～108%內(nèi)，符合《日本藥典》15版對(duì)制劑藥物含量的規(guī)定（90% ~ 110%）；根據(jù)含量均勻度的計(jì)算公式，接受值（AV）為 12.34%，小于15%，認(rèn)為制得的OLN?Mal膜劑含量均勻度符合要求。

3.2.3 機(jī)械性質(zhì)

機(jī)械性質(zhì)原本用于材料性質(zhì)的考察，而膜劑實(shí)質(zhì)就是載藥的高分子材料，因此可通過(guò)抗張強(qiáng)度和斷裂伸長(zhǎng)率對(duì)其機(jī)械性質(zhì)進(jìn)行評(píng)價(jià)。試驗(yàn)中對(duì)6條OLN?Mal膜劑（115×10 mm）進(jìn)行了拉斷測(cè)試，記錄數(shù)據(jù)，得到OLN?Mal膜劑抗張強(qiáng)度為（166.83±15.42）N·mm-2，斷裂伸長(zhǎng)率為101.9%±6.7%。Visser.J.C等從質(zhì)量源于設(shè)計(jì)角度出發(fā)，認(rèn)為抗張強(qiáng)度大于2 N·mm-2，斷裂伸長(zhǎng)率大于10%便符合該要求，其包裝和儲(chǔ)存簡(jiǎn)便[16]。

3.2.4 體外溶出實(shí)驗(yàn)

圖4為OLN?Mal膜劑在模擬唾液和0.1 mol·mL-1HCl中的溶出曲線，優(yōu)選膜劑在 0.1 mol·mL-1HCl和模擬唾液中的溶出行為無(wú)顯著性差異（> 0.05），3 min以內(nèi)藥物累積溶出度均能大于 90%，10 min 以內(nèi)藥物溶出完全。

?—OLN?Mal film-0.1 mol?L-1?HCl; ?—OLN?Mal film-simulated saliva

4 討論

近30年來(lái)，膜劑以其劑量準(zhǔn)確、無(wú)需飲水、溶化迅速、便于攜帶、制備工藝簡(jiǎn)單等獨(dú)特的性質(zhì)和優(yōu)勢(shì)，逐漸在制劑領(lǐng)域得到重視。采用第二代抗精神分裂奧氮平為原料藥制備口腔速溶膜劑，相較于片劑，膜劑可增加此類患者的用藥依從性。采用溶劑澆鑄法制備的奧氮平口腔速溶膜劑，其中蘋果酸作為抑晶劑可使其外觀透明光潔，厚度均勻，且膜劑大小4 cm2（約含藥10 mg）便可滿足口服日劑量，給藥方便。同時(shí)，3 min釋放90%以上藥物，10 min內(nèi)即釋放完全，可達(dá)到速釋效果。對(duì)自制奧氮平口服速溶膜劑拉伸強(qiáng)度和斷裂伸長(zhǎng)率的考察結(jié)果表明，其具有良好的韌性和硬度，便于服用和貯存。綜上，本研究初步確立了奧氮平口腔速溶膜劑制備工藝及體外質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，為后續(xù)進(jìn)一步研發(fā)本制劑產(chǎn)品奠定了基礎(chǔ)。

[1] HOWES O D, MURRAY R M. Schizophrenia: an integrated sociodevelopmental-cognitive mode[J]. Lancet, 2014, 383: 1677-1687.

[2] ESFAHLANI F Z, VISSER K, STRAUSS G P, et al. A network-based classification framework for predicting treatment response of schizophrenia patients[J]. Expert Systems with Applications, 2018, 109: 152-161

[3] SHAHLAEI M, RAHIMI B, ASHRAFI-KOOSHK M R, et al. Probing of possible olanzapine binding site on human serum albumin: combination of spectroscopic methods and molecular dynamics simulation[J]. Journal of Luminescence, 2015, 158: 91-98.

[4] 韓雪紅,袁利明. 950例精神病患者中的藏藥現(xiàn)象及心理康復(fù)護(hù)理對(duì)策[J].中國(guó)醫(yī)藥指南, 2005(4): 83-100.

[5] DE MOHAC L M, DE FáTIMA P M, RAIMI-ABRAHAM B T. Solid microcrystalline dispersion films as a new strategy to improve the dissolution rate of poorly water soluble drugs: A case study using olanzapine[J]. Int J Pharm, 2016(508): 42-50.

[6] BORGES A F, CLáUDIA S, COELHO J F J, et al. Oral films: Current status and future perspectives: I –galenical development and quality attributes[J]. J Control Release, 2015, 206: 1-19.

[7] DIXIT R P, PUTHLI S P. Oral strip technology: Overview and future potential[J]. J Control Release, 2009, 139(2): 94-107.

[8] 陳芳, 夏怡然, 侯惠民. 口腔膜劑的研發(fā)及應(yīng)用[J]. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2012, 43(6): 484-489.

[9] MAHER E M, ALI A M A, SALEM H F, et al./evaluation of an optimized fast dissolving oral film containing olanzapine co-amorphous dispersion with selected carboxylic acids[J]. Drug Delivery, 2016: 23(8): 1-13.

[10] ZHAO Y, QUAN P, FANG L. Preparation of an oral thin film containing meclizine hydrochloride:andevaluation[J]. Int J Pharm, 2015, 496(2): 314-322.

[11] IRFAN M, RABLEl S, BUKHTAR Q, et al. Orally disintegrating films: A modern expansion in drug delivery system[J]. Saudi Pharmaceutical Journal, 2015, 24: 537-546

[12] GRECO K, BOGNER R. Crystallization of amorphous indomethacin during dissolution: Effect of processing and annealing.[J]. Mol Pharm, 2010, 7(5): 1406-1418.

[13] HOMAYOUNI A, SADEGHI F, VARSHOSAZ J, et al. Promising dissolution enhancement effect of soluplus on crystallized celecoxib obtained through antisolvent precipitation and high pressure homogenization techniques[J]. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 2014, 122: 591-600.

[14] 陳玉紅, 王青松, 平其能, 等. 熱熔擠出技術(shù)制備艾拉莫德固體分散體及體外溶出度的影響因素研究[J]. 中國(guó)藥學(xué)雜志, 2013, 48(17): 1272-1278.

[15] ADROVER A, PEDACCHIA A, PETRALITO S, et al.dissolution testing of oral thin films: A comparison between USP 1, USP 2 apparatuses and a new millifluidic flow-through device[J]. Chemical Engineering Research and Design, 2015, 95: 173-178.

[16] VISSER J C, DOHMEN W M C, HINRICHS W L J, et al. Quality by design approach for optimizing the formulation and physical properties of extemporaneously prepared orodispersible films[J]. Int J Pharm, 2015, 485(1/2): 70-76.

Preparation andevaluation of olanzapine orodisper-sible films

WAN Xiaocao, FANG Liang*

(，,110016,)

To study the formulation and preparation process of olanzapine orodispersible films, and evaluate the quality of the preferred film.In this study, the films were prepared by solvent casting method. The film-forming materials, crystal inhibitors and plasticizers were selected by single factor method. The film was optimized with the evaluation parameters of the uniformity, dissolution time and mechanical properties.The optimized film was composed of 18% olanzapine (2.5×10-3g·cm-2), PVA 4-88 as film-forming material, 9% malic acid as a crystal inhibitor and 12% propylene glycol as a plasticizer. The thickness of the self-made olanzapine film was about 120 mm, drug contents were uniform in the film, and more than 90% of the drugs was released in 3 min, which achieved the effect of immediate drug release. The mechanical properties of the film were good, and the films had great toughness and hardness. The tensile strength and elongationat break of the films were (166.83±15.42) N·mm-2and (101.9±6.7)%, respectively.The self-made olanzapine film is expected to be a quick-release antipsychotic preparation and is worthy for further study.

pharmaceutics; orodispersible films; solvent casting method; olanzapine; dissolution; mechanical properties

2019-04-17

萬(wàn)小草(1993-), 女(漢族), 陜西西安人, 碩士研究生, E-mail wanxiaocao5566@163.com;

方亮(1964-), 男(朝鮮族), 吉林和龍人, 教授, 博士,博士生導(dǎo)師, 主要從事經(jīng)皮吸收制劑、口腔膜劑的研究, Tel. 024-43520511, E-mail fangliangspu@aliyun.com。

R 94

A

（2019）04–0107–08

10.14146/j.cnki.cjp.2019.04.003

(本篇責(zé)任編輯：趙桂芝)