維格列汀聯(lián)合門冬胰島素30注射液對肥胖型2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能及血清糖化血紅蛋白水平的影響

李 蕊，金曉娜，張黨鋒

目前，2型糖尿病已成為臨床常見多發(fā)病之一，其中80%的患者伴有超重或肥胖，除通過飲食調(diào)理及適當(dāng)運(yùn)動等途徑來控制體質(zhì)量和改善血糖外，大多數(shù)患者采取口服降糖藥物或注射胰島素進(jìn)行治療[1，2]。但口服傳統(tǒng)單一降糖藥物治療肥胖型2型糖尿病的靶向性不足，不能有效解決胰島β細(xì)胞功能不斷下降的問題，從而影響患者服藥的依從性，導(dǎo)致血糖控制效果較差[3，4]。維格列汀是一種長效二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)抑制藥，不僅降糖效果理想，還能夠降低重度低血糖的發(fā)生風(fēng)險，近年來臨床上采用維格列汀治療2型糖尿病的病例逐漸增多[5，6]。本研究旨在探討維格列汀聯(lián)合門冬胰島素30注射液對肥胖型2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能及血清HbA1c、VASPIN水平的影響，為臨床治療提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2017-03至2018-07西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的肥胖型2型糖尿病患者157例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組(n=78例)與聯(lián)合治療組(n=79例)。 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(2)體質(zhì)量指數(shù)28～32 kg/m2；(3)患者或家屬知曉本研究且簽署同意書。 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對維格列汀過敏者；(2)存在認(rèn)知障礙及精神疾病者；(3)合并心功能不全者；(4)意識障礙者；(5)肝、腎功能嚴(yán)重低下者；(6)依從性差不能配合完成治療者。兩組患者的臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。

項目聯(lián)合治療組(n=79)對照組(n=78)t/χ2P性別(n;%) 男47(59.49)44(56.41)0.1530.695 女32(40.51)34(43.59)病程(年)8.67±1.569.04±1.821.3680.173年齡(歲)57.51±5.7858.19±6.130.7150.476是否合并高血壓(n;%) 是17(21.52)18(23.08)0.0550.814 否62(78.48)60(76.92)體質(zhì)量指數(shù)( kg/m2)30.02±2.1129.45±2.360.4360.662

1.2 方法 兩組患者治療前均進(jìn)行糖尿病知識健康教育、調(diào)理飲食及運(yùn)動指導(dǎo)等基礎(chǔ)干預(yù)。(1)對照組：分別于早、 晚餐前皮下注射門冬胰島素30注射液(諾和諾德制藥有限公司，批準(zhǔn)文號S20133006)，劑量16～36 U/次，連續(xù)治療12周。(2)聯(lián)合治療組：在對照組治療的基礎(chǔ)上，口服維格列汀(Novartis Farmaceutica S.A公司，批準(zhǔn)文號H20170023)，劑量50 mg/次，2次/d。連續(xù)服用12周。

1.3 檢測方法 分別于治療前和治療12周后，采集清晨空腹靜脈血3 ml， 3000 r/min離心，10 min，取血清，采用放射免疫法檢測FPG、2 h PG、HbA1c、HOMA-β及VASPIN水平，試劑盒購于上海繼錦化學(xué)科技有限公司。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)及觀察指標(biāo) HbA1c標(biāo)準(zhǔn)[8]：(1)達(dá)標(biāo)， HbA1c≤7.0% ；(2)控制理想，HbA1c≤6.5% ；(3)未達(dá)標(biāo)，HbA1c>7.0%；(4)低血糖，HbA1c≤3.5%。 統(tǒng)計兩組臨床療效、低血糖發(fā)生率及不良反應(yīng)發(fā)生率，并比較治療前后血清FPG、2 h PG、HbA1c、HOMA-β及VASPIN水平。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效對比 聯(lián)合治療組HbA1c達(dá)標(biāo)率、控制理想率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；聯(lián)合治療組未達(dá)標(biāo)及發(fā)生低血糖率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組肥胖型2型糖尿病患者的HbA1c療效比較 (n；%)

注：與對照組比較，①P<0.05

2.2 FPG、2 hPG及HbA1c水平比較 治療前兩組FPG、2 h PG及HbA1c水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療12周后兩組FPG、2 h PG及HbA1c水平均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，聯(lián)合治療組與對照組比較明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表3)。

組別例數(shù)HbA1c(%)2 h PG(mmol/L)FPG(mmol/L)聯(lián)合治療組79 治療前11.03±1.5214.16±2.129.10±1.29 治療后6.21±0.63①②6.78±0.34①②5.46±0.42①②對照組78 治療前10.96±1.2113.93±1.998.97±1.43 治療后7.03±0.81①7.36±0.49①5.90±0.51①

注：與治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

2.3 血清HOMA-β及VASPIN水平比較 治療前兩組血清HOMA-β及VASPIN水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后兩組患者的血清HOMA-β及VASPIN水平高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；聯(lián)合治療組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表4)。

組別例數(shù)HOMA-βVASPIN(μg/L)聯(lián)合治療組79 治療前21.17±8.640.60±0.16 治療后76.38±17.46①②0.98±0.21①②對照組78 治療前20.93±9.860.57±0.13 治療后58.37±10.24①0.75±0.18①

注：與治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

2.4 不良反應(yīng)比較 聯(lián)合治療組不良反應(yīng)總發(fā)生率為5.06%，與對照組的2.56%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表5)。

表5 兩組肥胖型2型糖尿病患者不良反應(yīng)比較 (n；%)

3 討 論

臨床研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)肥胖型2型糖尿病患者對胰島素抵抗較明顯，但隨著病程的延長，胰島β細(xì)胞功能逐漸下降甚至衰竭，血糖往往難以控制，甚至長期處于高血糖狀態(tài)[9]，同時可能伴有多種慢性病，進(jìn)而損傷神經(jīng)、心臟、腎、眼部等器官[10，11]，極大影響患者的生活質(zhì)量。

門冬胰島素30注射液屬雙相胰島素類似物之一，主要是通過其分子和脂肪細(xì)胞上的胰島素受體結(jié)合來促進(jìn)葡萄糖的吸收與利用，從而抑制肝臟葡萄糖輸出，實(shí)現(xiàn)控制血糖的目的。門冬胰島素30注射液具有皮下吸收快的優(yōu)勢，注射后15 min即可發(fā)揮藥效，但單一用藥仍不能滿足臨床需求[12-14]。許翎等[15]報道，維格列汀聯(lián)合門冬胰島素治療老年2型糖尿病患者，能顯著降低其空腹C肽、餐后C肽水平，且能降低低血糖的發(fā)生率。維格列汀是一種DPP-4抑制藥，具有高度選擇性，其能延緩活性DPP-4蛋白的降解速度，增加葡萄糖依賴性促胰島素激素及胰高血糖素樣肽濃度，同時能對胰島β細(xì)胞發(fā)揮直接作用，加快β細(xì)胞生長繁殖，減少β細(xì)胞凋亡，從而改善患者的FPG、2 h PG、HbA1c水平[16，17]。另外，維格列汀也對中樞神經(jīng)發(fā)揮增強(qiáng)飽腹感、降低食欲的作用，同時具有減少肝糖輸出、減慢胃排空、調(diào)節(jié)血脂、降低收縮壓、改善血管內(nèi)皮功能的作用[18]。

本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組HbA1c達(dá)標(biāo)率為41.77%，明顯高于對照組的25.64%，聯(lián)合治療組HbA1c控制理想率也較對照組高，聯(lián)合治療組治療12周后FPG、2 h PG、HbA1c水平均明顯低于對照組。證明維格列汀聯(lián)合門冬胰島素30注射液治療肥胖型2型糖尿病患者效果確切，能改善血糖水平和保護(hù)胰島β細(xì)胞功能。原因可能在于：維格列汀與門冬胰島素30注射液聯(lián)合應(yīng)用能抑制DPP-4活性，阻斷胰高血糖素樣肽1降解，提升機(jī)體胰高血糖素樣肽1水平，進(jìn)而保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高血糖素生成及釋放，從而控制血糖[19]。本研究聯(lián)合治療組低血糖發(fā)生率3.80%明顯低于對照組的14.10%，且兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率均較低?？梢娋S格列汀聯(lián)合門冬胰島素30注射液治療肥胖型2型糖尿病患者是安全的，能夠減少低血糖事件的發(fā)生[20]。

VASPIN是一種與胰島素敏感性相關(guān)的脂肪細(xì)胞因子，其水平異?？稍斐商谴x受損、胰島素敏感性降低，提示VASPIN與胰島素抵抗及2型糖尿病發(fā)生進(jìn)展均存在關(guān)聯(lián)。另外，VASPIN與肥胖亦相關(guān)，能增高肥胖患者葡萄糖清除率，降低其胰島素敏感性，可下調(diào)瘦素、脂聯(lián)素表達(dá)水平。本研究聯(lián)合治療組治療后VASPIN水平較對照組高，可見維格列汀聯(lián)合門冬胰島素30注射液治療肥胖型2型糖尿病患者能改善血清VASPIN水平。

綜上所述，維格列汀聯(lián)合門冬胰島素30注射液治療肥胖型2型糖尿病患者療效確切，能改善患者的血糖和VASPIN水平，保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，降低低血糖事件發(fā)生率。但本研究還存在樣本量較少，且未進(jìn)行長期隨訪等問題，下一步將多渠道擴(kuò)大樣本量進(jìn)行更深入地研究。