降鈣素原、C反應蛋白、氨基末端腦鈉肽前體預測老年肺炎患者發(fā)生房顫的價值

干卓坤，田海濤

房顫發(fā)病率隨年齡的增長而明顯升高，75～84歲住院患者房顫發(fā)病率是35～64歲住院患者的15倍[1]，房顫成為因心律失常住院患者的最常見疾病。房顫不僅是心源性血栓栓塞的主要原因，也是增高危重患者病死率的獨立危險因素[2]。在多個研究中炎性反應和感染被認為參與了房顫首發(fā)并增加房顫再發(fā)風險[3]。社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia,CAP)是老年人最常見院外感染，目前基于老年人房顫的研究較少，尤其對于老年人感染患者房顫的研究更少。C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)是臨床常用感染標記物。腦利鈉肽前體(N-terminal pro-brainnatriuretic peptide，NT-proBNP)水平不僅和房顫發(fā)生有相關性[4]，而且在急性心力衰竭患者和膿毒血癥患者的對照研究中，NT-pro-BNP水平變化與CRP相關[5]。本研究旨在比較PCT、CRP、NT-proBNP對老年人CAP患者房顫發(fā)病率的預測價值，為臨床門(急)診接診老年人感染患者提供參考和預警。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2009-02至2013-02在解放軍總醫(yī)院住院的非感染老年患者和CAP老年患者，根據(jù)是否診斷CAP分為CAP組和對照組。

1.1.1 納入標準 CAP組：CAP，伴或不伴慢性阻塞性肺部疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)。對照組：無感染診斷。

1.1.2 排除標準 (1)年齡<65歲；(2)入院診斷含肺部感染以外的其他感染；(3)入院心電圖檢查為非竇性心律；(4)近3個月發(fā)生急性心肌梗死或不穩(wěn)定性心絞痛；(5)二尖瓣狹窄；(6)入院前已有嚴重心臟起搏、傳導功能障礙：房室傳導阻滯需要植入起搏器，或存在心室-心房異常傳導通路；(7)心功能差者，紐約心臟病協(xié)會分級Ⅳ級或心臟超聲證實EF<45%；(8)甲狀腺功能亢進病史；(9)自身免疫性疾病；(10)貧血；(11)腎功能不全，肌酐大于176.8mmol/L；(12)肝功能不全；(13)嚴重血鉀異常(血鉀低于3.0 mmol/L或高于6.0 mmol/L)及其他電解質(zhì)紊亂。

1.2 方法

1.2.1 入院前情況記錄 年齡、吸煙、飲酒史、既往病史(陣發(fā)性房顫、高血壓、冠心病、COPD、糖尿病、慢性心力衰竭、腫瘤)及長期用藥情況[(β-受體阻斷藥、鈣離子拮抗藥、血管緊張素受體阻斷藥(angiotensin receptor blocker，ARB)/血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、螺內(nèi)酯、胺碘酮)]。

1.2.2 入院檢查 靜息12導聯(lián)心電圖、胸部影像(胸部正側(cè)位片或肺部CT，用以診斷CAP)、心臟超聲，測量左室舒張末期內(nèi)徑和左心房內(nèi)徑(left atrial diameter of dilation，LAIDd)、左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF%),測量有無二尖瓣狹窄。靜脈采血查血常規(guī)、生化、CRP、NT-proBNP、PCT，如在門(急)診當天已查，記錄上述門(急)檢查數(shù)值。CRP、NT-pro BNP、PCT檢查值稱為其初診值。

1.2.3 住院期間觀察及檢查 (1)觀察住院期間各組房顫發(fā)病率、發(fā)病人數(shù)、房顫類型。(2)每次抽血距離上次抽血時間間隔不超過2周，查生化觀察電解質(zhì)水平和肝腎功；查NT-pro-BNP、CRP、PCT，記錄NT-pro-BNP、CRP、PCT自入院后3個月內(nèi)最高觀測值。

1.2.4 觀察、隨訪 觀察1年內(nèi)房顫發(fā)病率及發(fā)病人數(shù)；診斷并記錄房顫類型。

1.2.5 生物標志物及其陽性界定值 根據(jù)解放軍總醫(yī)院檢驗科參考值，設定PCT>0.5 ng/ml為陽性，NT-pro BNP>450 pg/ml為陽性，CRP>0.8 mg/L為陽性。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較 通過入院檢查排除二尖瓣狹窄3例(對照組1例，CAP組2例)，最終入選患者156例，均為男性。CAP組120例，對照組36例。兩組吸煙、飲酒比例差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但CAP組年齡高于對照組年齡。CAP組心力衰竭患病比例高于對照組，其他疾病患病比例均未高于對照組。其中，對房顫影響較大的高血壓、冠心病患病比例CAP組低于對照組(P<0.05)。CAP組螺內(nèi)酯使用比例高于對照組(P<0.05)，而β-受體阻滯藥使用比例低于對照組(P<0.05)。兩組在鈣離子拮抗藥、胺碘酮、ARB/ACEI，以及他汀類藥物使用比例差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組LVEF%均數(shù)均高于50%，但CAP組LVEF%低于對照組(P<0.05)。兩組LAIDd、血鉀異常比例差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表1)。

2.2 生物標記物預測房顫的比較 對3個月內(nèi)發(fā)生房顫，預測PCT陽性預測值最高，陽性預測值最低的是NT-proBNP初診值，陰性預測值最高的是最高觀測值，陰性預測值最低的是PCT初診值(表2)。

2.3 生物標記物及房顫發(fā)病率

2.3.1 生物標記物 CAP組CRP初診值超過對照組20倍(P<0.05)，最高觀測值超過對照組30倍(P<0.05)。CAP組PCT初診值和最高觀測值均高于對照組(P<0.05)，均呈偏態(tài)分布，大部分分布于陰性值區(qū)間(<0.5 ng/ml)；對照組無論初診值還是最高觀測值，CRP、PCT均為陰性，而且PCT低于最小測量精度(<0.05 ng/ml)；CAP組NT-pro BNP初診值超過對照組7倍(P<0.05)，最高觀測值超過對照組25倍(P<0.05)，對照組NT-pro BNP初診值和最高觀測值均數(shù)均小于450 pg/ml(表3)。

表1 老年人社區(qū)獲得性肺炎(CAP)患者與非感染患者(對照組)基線資料比較 (n;%)

2.3.2 房顫發(fā)病率 CAP組在3個月內(nèi)及1年內(nèi)房顫發(fā)病率均高于對照組(P<0.05)，對照組未發(fā)生房顫。帶入年齡、心力衰竭、β受體阻滯藥、LVEF%這些對研究結(jié)果趨勢可能有影響的因素做協(xié)變量，CMH(Cochran’s Mantel-Haenszel)檢驗表明，這些因素并不影響房顫兩組間發(fā)病率的差異(表3)。

表2 感染標志物與3個月內(nèi)房顫發(fā)病對照

表3 感染生物標記物及1年內(nèi)房顫發(fā)病率

注：對照組PCT均低于最低測量值，以<0.05 ng/ml表示；CAP組為非正態(tài)分布，以(中位數(shù)，四分位間距)表示。帶入年齡、心力衰竭、β受體阻斷藥、LVEF%這些對研究結(jié)果趨勢可能有影響的因素做協(xié)變量，CMH(Cochran's Mantel-Haenszel)檢驗表明，這些因素并不影響房顫兩組間發(fā)病率的差異

3 討 論

Aviles等[6]最早發(fā)現(xiàn)CRP升高能增加房顫風險31%。Framingham Heart Study證實了CRP和房顫發(fā)生有相關性[7]。東亞人發(fā)生房顫者初始CRP水平比未發(fā)生房顫者高1.68倍[8]。在陣發(fā)性房顫首次發(fā)病前CRP已經(jīng)開始升高，提示房顫是炎性反應的結(jié)果而非病因[9]。房顫患者炎性標志物在外周血的濃度與心房血的濃度接近[10]，提示誘發(fā)房顫的炎性反應并非心臟局部炎性反應。TLR2(Toll-like receptorz, Toll樣受體)在感染患者外周血單核細胞中表達水平上調(diào)，可以區(qū)別非感染性炎性反應。房顫患者TLR2表達上調(diào)[11]，提示感染是房顫發(fā)病的誘因。在排除了二尖瓣狹窄及甲狀腺功能亢進等患者后，超聲檢查顯示兩組間左房內(nèi)徑差異無統(tǒng)計學意義。然而，即使基線資料中對照組冠心病、高血壓比例高于感染組，鈣離子拮抗藥及ARB/ACEI類藥物使用比例低于感染組，非感染組房顫發(fā)病率卻低于感染組，考慮年齡、心力衰竭、β受體阻斷藥、LVEF%這些可能對研究結(jié)果趨勢不利的影響因素，經(jīng)CMH檢驗，兩組間房顫發(fā)病率的差異并未改變。提示感染是增加房顫發(fā)病的重要誘因。兩組房顫類型比較差異并無統(tǒng)計學意義，但對照組未出現(xiàn)持續(xù)性房顫或許提示感染對持續(xù)性房顫發(fā)病率的影響趨勢。

PCT、CRP、白細胞計數(shù)是臨床常用感染炎性標記物。CRP比白細胞計數(shù)有更高的房顫相關性和房顫預測價值[12]，但CRP不能區(qū)分感染性炎性反應與非感染性炎性反應，對膿毒血癥的診斷準確性、敏感性和特異性都不如PCT[13]。CAP是老年人常見感染，PCT升高水平與CAP患者感染嚴重程度相關[14]，PCT作為感染特異性更高的炎性標記物預測房顫有望對CAP感染患者臨床預后判斷提供參考。雖然本研究并未篩選患者性別，但所有入組患者均為男性。考慮到房顫發(fā)病率男性高于女性[1]，因此在老年男性中的對照研究避免了性別導致的結(jié)果偏倚。

NT-proBNP和房顫發(fā)生的相關性已被證實[4]，即使在左室射血分數(shù)下降的心力衰竭患者中，房顫患者仍然比非房顫患者有更高的NT-proBNP水平[15]。在膿毒血癥和心力衰竭患者對比研究中，NT-proBNP水平變化與CRP、粒細胞計數(shù)的變化相關[5]，而且被用于CAP患者短期病死率預測[16]。雖然將入組患者肌酐水平控制在2.0 mg/dl以內(nèi)，但老年人腎臟肌酐清除率已不能完全通過血清肌酐水平反映。同時，健康老年人NT-proBNP也可能升高，急性心力衰竭發(fā)作時NT-proBNP可能達到數(shù)千pg/ml。有研究對心動過速和膿毒血癥患者ROC曲線分析將NT-pro BNP陽性值界定為膿毒血癥患者353 pg/ml，心動過速患者992 pg/ml[17]。本研究中較低的NT-pro BNP陽性值(400 pg/ml)可能導致陽性預測值下降。如果將NT-proBNP陽性界定值升高(如，>1000 pg/ml)，當NT-proBNP陽性時患者可能已經(jīng)心力衰竭。這時NT-pro BNP升高帶來的更高的房顫發(fā)病率不僅與感染和炎性反應有關，還可能和心力衰竭本身有關[3]。從這個角度上考慮，NT-proBNP或許并不是老年感染患者中預測房顫發(fā)病的最佳生物標志物。

對比NT-pro BNP，CRP、PCT在CAP組的初診值和最高觀測值均高于對照組。無論初診值或最高觀測值，PCT陽性預測能力均最高，而CRP最高觀測值的陰性預測能力最高。PCT陽性時通常CRP也是陽性，而且感染程度相對較重；CRP陽性時PCT可能仍然陰性或輕微升高，此時感染可能較輕或就診時發(fā)病時間尚較短，在感染早期如果得到合理救治可避免感染進一步加重、減輕炎性反應。如果住院期間患者CRP持續(xù)陰性，提示感染可能性小。從這個角度上說，CRP、PCT實質(zhì)上是通過對是否感染及感染嚴重程度的評估預測CAP患者房顫發(fā)病率。

綜上所述，在老年人CAP感染患者門(急)診就診時或住院早期，PCT不失為預測房顫發(fā)病率的生物標志物中一個較好的選擇，病程中CRP持續(xù)陰性預示著更低的房顫發(fā)病率。