藥物臨床試驗(yàn)方案對(duì)受試者依從性的影響及管理策略

梁錦詩　黃凱文

[摘要] 目的 分析藥物臨床試驗(yàn)方案對(duì)受試者依從性影響的特點(diǎn)，探討提高受試者依從性的策略。方法 選取該院2017—2018年8項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的入組受試者共82例進(jìn)行分析。結(jié)果 無按時(shí)按量使用試驗(yàn)藥物、無按時(shí)到醫(yī)院回訪做相關(guān)檢查和無按照要求填寫每日記錄是受試者無遵照研究方案的最主要的原因。臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)因素中，口服途徑、上市后研究、少于6個(gè)月的訪視時(shí)間、每季度的回訪頻率、整個(gè)項(xiàng)目少于3次的檢查、補(bǔ)償總額少于1 000元的項(xiàng)目，受試者依從性較好（P<0.05）;對(duì)于治療環(huán)境因素，門診受試者和住院受試者的影響程度無明顯差別（P>0.05）。結(jié)論 通過在試驗(yàn)立項(xiàng)時(shí)對(duì)試驗(yàn)方案復(fù)雜程度進(jìn)行評(píng)估、受試者入組后進(jìn)行充分知情和依從性教育、試驗(yàn)實(shí)施階段試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理流程的順暢、積極開展相關(guān)的臨床試驗(yàn)知識(shí)宣傳等措施，將對(duì)提高受試者依從性起到積極重要的作用。

[關(guān)鍵詞] 臨床試驗(yàn)方案;受試者;依從性;管理策略

[中圖分類號(hào)] R95 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-5654（2019）04（b）-0089-03

Influence of Drug Clinical Trial Protocol on Subject Compliance and Management Strategy

LIANG Jin-shi， HUANG Kai-wen

Shunde Hospital， Southern Medical University， Foshan， Guangdong Province， 528308 China

[Abstract] Objective To analyze the characteristics of drug clinical trials on subject compliance and to explore strategies to improve subject compliance. Methods A total of 82 subjects from 8 clinical trials of the drug from 2017 to 2018 were selected for analysis. Results Failure to use the test drugs on time and in volume， without returning to the hospital on time for relevant examinations and not completing the daily records as required was the most important reason for the subjects not following the study protocol. Among the design factors of clinical trial plan， oral route， post-marketing study， visit time of less than 6 months， frequency of return visits per quarter， less than 3 inspections of the whole project， and projects with total compensation less than 1 000 yuan， the test The adherence was better（P<0.05）; there was no significant difference in the degree of influence between the outpatients and the hospitalized subjects on the treatment of environmental factors（P>0.05）. Conclusion By assessing the complexity of the trial program at the time of trial establishment， fully informed and compliant education after enrollment， smooth management of the trial organization during the trial implementation phase， and active implementation of relevant clinical trial knowledge and other measures， which plays a positive and important role in improving subject compliance.

[Key words] Clinical trial protocol; Subject; Compliance; Management strategy

臨床試驗(yàn)是驗(yàn)證藥物在人體內(nèi)安全性和有效性的唯一方法，因此受試者群體是臨床試驗(yàn)必不可少的參與者。然而目前從事藥物臨床試驗(yàn)一線人員的共同感受是公眾參與度不高，各個(gè)類型的臨床試驗(yàn)受試者招募困難，嚴(yán)重影響藥物臨床試驗(yàn)的進(jìn)展[1]，而成功招募受試者后各類試驗(yàn)項(xiàng)目仍面臨著受試者在試驗(yàn)過程中不依從而脫落的情況[2]。因此，受試者的管理是藥物臨床試驗(yàn)管理中最為關(guān)鍵和困難的環(huán)節(jié)[3]。

研究方案是由主要研究者與申辦者共同制定的，是臨床試驗(yàn)實(shí)施的依據(jù)。與臨床診療常規(guī)習(xí)慣差異較大的試驗(yàn)方案本身就可以導(dǎo)致試驗(yàn)方案違背、受試者脫落等問題。該文通過分析藥物臨床試驗(yàn)方案因素對(duì)受試者依從性的影響，初步探討一下提高藥物臨床試驗(yàn)受試者依從性的策略，以期能夠?yàn)樗幬锱R床試驗(yàn)工作提供有價(jià)值的參考。報(bào)道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選取該院2017年—2018年8項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的入組受試者共82例。

1.2? 方法

對(duì)藥物臨床試驗(yàn)方案相關(guān)資料進(jìn)行分析，記錄內(nèi)容包括：給藥途徑、項(xiàng)目類型、完成項(xiàng)目時(shí)間、隨訪頻率、檢查次數(shù)、治療環(huán)境以及試驗(yàn)相關(guān)獲益等。

1.3? 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

受試者依從性指受試者在試驗(yàn)實(shí)施中對(duì)研究方案的服從遵照程度[4]，包括做到：①按時(shí)按量使用試驗(yàn)藥物;②按時(shí)到醫(yī)院回訪做相關(guān)檢查;③不服禁用藥品;④按照飲食計(jì)劃進(jìn)餐;⑤按照要求填寫每日記錄等，把依從性程度按對(duì)研究方案的服從程度分為依從性良好、依從性差和脫落。依從性良好指受試者完全服從遵照研究方案，依從性差指受試者無完全遵照方案要求但研究者判斷仍能繼續(xù)入組試驗(yàn)，脫落是指臨床試驗(yàn)中受試者由于各種原因不能完成試驗(yàn)規(guī)定的全過程而提前退出[5]。

1.4? 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料使用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 受試者無遵照研究方案原因分析

82例受試者中，無遵照研究方案標(biāo)準(zhǔn)，判斷為依從性差受試者20例，占總?cè)虢M例數(shù)的24.4%;脫落受試者5例，占總?cè)虢M例數(shù)的6.1%。無按時(shí)按量使用試驗(yàn)藥物、無按時(shí)到醫(yī)院回訪做相關(guān)檢查和無按照要求填寫每日記錄是受試者無遵照研究方案的最主要的原因。見表1。

2.2? 藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)因素對(duì)受試者依從性影響分析

經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，臨床方案設(shè)計(jì)中的給藥途徑因素、項(xiàng)目類型因素、完成項(xiàng)目時(shí)間因素、隨訪頻率因素、檢查次數(shù)因素、治療環(huán)境因素以及試驗(yàn)相關(guān)獲益因素均對(duì)受試者依從性產(chǎn)生影響。給藥途徑因素中，吸入和注射途徑的影響程度高于口服途徑（P<0.05）;項(xiàng)目類型因素中，上市前研究的患者依從性比上市后研究低（P<0.05）;完成項(xiàng)目時(shí)間因素中，超過6個(gè)月的訪視時(shí)間比少于6個(gè)月訪視時(shí)間的依從性高（P<0.05）;隨訪頻率因素中，每3個(gè)月回訪一次的依從性比每周、每月的回訪高（P<0.05）;檢查次數(shù)因素中，整個(gè)項(xiàng)目檢查少于3次的依從性比多于3次的高（P<0.05），試驗(yàn)相關(guān)獲益因素方面，補(bǔ)償總額超過1 000元的依從性比少于1 000元的低（P<0.05）;對(duì)于治療環(huán)境因素，門診受試者和住院受試者的影響程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

3? 討論

3.1? 受試者無遵照研究方案原因及受試者管理對(duì)策

藥物臨床試驗(yàn)是新藥上市的必經(jīng)環(huán)節(jié)[6]。然而有研究表明，只有當(dāng)最終完成試驗(yàn)的病例數(shù)不少于試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)總例數(shù)的80%時(shí)[7]，整個(gè)臨床試驗(yàn)才能進(jìn)行有意義的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。受試者依從性差、脫落是造成臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果偏倚的關(guān)鍵因素[8]，由此可能產(chǎn)生以下幾種后果：①一個(gè)原本有效的藥物變成“無效”而失去上市的機(jī)會(huì);②本來無效的藥物被統(tǒng)計(jì)偏倚為“有效”上市而危害公眾健康;③一些嚴(yán)重不良反應(yīng)未能及時(shí)在上市前發(fā)現(xiàn)而危害公眾健康;④數(shù)據(jù)偏倚造成統(tǒng)計(jì)出的新藥注冊(cè)劑量不對(duì)而危害公眾健康[9-10]。因此，受試者的管理是當(dāng)前藥物臨床試驗(yàn)工作的重要任務(wù)。該研究分析發(fā)現(xiàn)無按時(shí)按量使用試驗(yàn)藥物、無按時(shí)到醫(yī)院回訪做相關(guān)檢查和無按照要求填寫每日記錄是受試者無遵照研究方案的最主要的原因?；谶@些不遵照研究方案的因素，我們對(duì)受試者進(jìn)行了貫穿全過程的依從性管理措施，包括：①試驗(yàn)早期充分的知情同意和依從性教育，幫助受試者正確理解臨床試驗(yàn)的意義和目的;②入組后研究者或 CRC 定期聯(lián)絡(luò)受試者，確保與受試者建立有效的溝通方式，提醒受試者按時(shí)回訪;③每次回訪檢查用藥日記卡記錄，了解受試者服藥情況，對(duì)存在無按時(shí)按量使用試驗(yàn)藥物的受試者加強(qiáng)對(duì)藥物和治療的理解。

3.2? 藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)因素對(duì)受試者依從性影響及機(jī)構(gòu)管理對(duì)策

受試者依從性程度與很多因素有關(guān)，除了治療環(huán)境、用藥途徑、不良反應(yīng)外還包括臨床試驗(yàn)認(rèn)知不足、受試者個(gè)人原因等[11]。有研究表明，同一城市或相鄰地區(qū)多家醫(yī)院同時(shí)段進(jìn)行同個(gè)或相似方案的臨床試驗(yàn)時(shí)也會(huì)出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)受試者情況而增加不依從性脫落率[12]，按地區(qū)生活指標(biāo)探索合理的受試者補(bǔ)償機(jī)制對(duì)于保護(hù)受試者權(quán)益、提高依從性也是非常重要的工作[13]。基于這些問題，經(jīng)調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)，臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中給藥途徑因素、項(xiàng)目類型因素、完成項(xiàng)目時(shí)間因素、隨訪頻率因素、檢查次數(shù)因素以及試驗(yàn)相關(guān)獲益因素均對(duì)受試者依從性產(chǎn)生影響。對(duì)于按地區(qū)生活指標(biāo)探索合理的受試者補(bǔ)償機(jī)制方面，該研究的8項(xiàng)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目共82例受試者對(duì)于補(bǔ)償總額超過1 000元的依從性比少于1 000元的低，主要原因考慮是在單次回訪補(bǔ)償費(fèi)用不變，補(bǔ)償總額高的項(xiàng)目，回訪次數(shù)多，受試者的依從性差，與該研究顯示完成項(xiàng)目時(shí)間長、隨訪頻率高、檢查次數(shù)多的項(xiàng)目受試者依從性差的結(jié)果相一致。項(xiàng)目類型因素、給藥途徑因素對(duì)受試者依從性影響度的差別，也反映了患者對(duì)臨床試驗(yàn)認(rèn)知度不高，對(duì)口服、上市后藥物安全性的信任度較高，對(duì)有更多未知、不可控風(fēng)險(xiǎn)的Ⅱ、Ⅲ期注射劑或吸入劑藥物存在不理解和抵觸。因此，在機(jī)構(gòu)對(duì)項(xiàng)目進(jìn)行立項(xiàng)審查的環(huán)節(jié)中，機(jī)構(gòu)辦公室需要對(duì)試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)因素進(jìn)行評(píng)估分析;在參與方案定稿的研究者會(huì)議上需要對(duì)與臨床診療常規(guī)習(xí)慣差異較大的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)提出意見;在機(jī)構(gòu)運(yùn)行管理中需要積極開展相關(guān)的臨床試驗(yàn)知識(shí)宣傳，以及充分的知情同意以幫助受試者正確理解臨床試驗(yàn)的意義和目的。

4? 結(jié)論

加強(qiáng)對(duì)受試者的管理是藥物臨床試驗(yàn)順利進(jìn)行的重要保證。該院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)針對(duì)臨床試驗(yàn)方案中對(duì)受試者依從性的影響采取一定管理措施，為機(jī)構(gòu)更好地開展臨床試驗(yàn)管理工作開拓思路。由于受試者依從性影響因素眾多，需要臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)繼續(xù)從多方面著手不斷完善和發(fā)展臨床試驗(yàn)工作。

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