激素受體陽性、HER2+乳腺癌的治療進(jìn)展

靳肖寒，賈勇圣，佟仲生

(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津300060)

激素受體(HR)、人表皮生長因子受體2(HER2)是乳腺癌分子分型的一部分。臨床前期研究證實，雌激素受體與人表皮生長因子受體間存在交叉反應(yīng)現(xiàn)象，大量研究表明，HER2擴(kuò)增或過表達(dá)的乳腺癌，組織分化程度低，侵襲性高，易出現(xiàn)內(nèi)分泌耐藥，而ER受體介導(dǎo)的信號通路，則與HER2耐藥相關(guān)。事實上，HER2陽性(HER2+)乳腺癌的異質(zhì)性，不僅表現(xiàn)為個體間對抗HER2治療的反應(yīng)差異，還體現(xiàn)在對內(nèi)分泌治療的反應(yīng)有差異。而激素受體陽性乳腺癌對內(nèi)分泌及抗HER2治療的反應(yīng)亦存在個體差異。HER2+乳腺癌患者會隨著HR狀態(tài)不同而有不同的生物學(xué)行為及臨床特征。因此，充分認(rèn)識這一部分乳腺癌的臨床病理學(xué)特點，對進(jìn)一步優(yōu)化其臨床治療方案具有重要意義。

1 HR+/HER2+乳腺癌的臨床特點

乳腺癌是一種在分子水平上有高度異質(zhì)性的腫瘤[1]，20%～25%乳腺癌患者為HER2過表達(dá)或擴(kuò)增型，而這些患者無病生存期(DFS)及總生存期(OS)往往較短。在HER2+的乳腺癌患者中，約50%為激素受體陽性[2]?？傮w來講，HR+/HER2+乳腺癌約占10%[3]。研究發(fā)現(xiàn)，HR+/HER2+乳腺癌無復(fù)發(fā)生存期(RFS)及復(fù)發(fā)部位、復(fù)發(fā)方式均不同于HR-/HER2+乳腺癌，其在前5年與10后的復(fù)發(fā)率無明顯變化，且復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位多為骨及軟組織，而HR-/HER2+乳腺癌中，復(fù)發(fā)多集中于前5年，且復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位多集中于內(nèi)臟[4]。

2 早期HR+/HER2+乳腺癌的治療

2.1 靶向聯(lián)合化療的新輔助治療 HR+/HER2+乳腺癌在新輔助化療后pCR率低于HR-/HER2+乳腺癌患者。但部分研究發(fā)現(xiàn)pCR與DFS并無絕對關(guān)聯(lián)性。Hamy-Petit等[5]分析對比287例早期HER2+乳腺癌應(yīng)用新輔助化療聯(lián)合曲妥珠單抗與未聯(lián)合曲妥珠單抗治療，結(jié)果顯示，聯(lián)合組病理緩解率(pCR)、無病生存期(DFS)均獲益,亞組分析，HR陰性乳腺癌接受化療聯(lián)合靶向治療比HR陽性乳腺癌獲益更明顯。該研究同時分析pCR與DFS間的關(guān)聯(lián)性后發(fā)現(xiàn)，在HR陽性乳腺癌中，pCR組與非pCR組DFS無統(tǒng)計學(xué)差異；而在HR陰性乳腺癌中，pCR組DFS較非pCR組延長，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。雖然HR+/HER2+乳腺癌患者不如HR-/HE2+乳腺癌患者在化療聯(lián)合靶向治療中能獲得更高的pCR率，但HR+/HER2+乳腺癌患者較低的pCR率是否意味著DFS、OS的縮短尚需進(jìn)一步研究探索。

2.2 靶向聯(lián)合內(nèi)分泌治療的新輔助治療 TBCRC006實驗研究納入66例Ⅱ～Ⅲ期HER2+乳腺癌患者，研究靶向曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼新輔助治療療效，其中39例ER陽性乳腺癌患者同時行靶向聯(lián)合內(nèi)分泌治療。該研究分別統(tǒng)計乳腺癌原位病理緩解率和乳腺加腋下病理緩解率。結(jié)果提示ER陽性組pCR率均低于ER陰性組[6]。此表明靶向聯(lián)合內(nèi)分泌治療對于部分HER2+乳腺癌患者來說有效，但ER陽性乳腺癌患者獲益較小。NeoSphere臨床試驗研究曲妥珠單抗、帕妥珠單抗聯(lián)合化療新輔助治療HER2+乳腺癌患者療效。該研究納入417例HER2+乳腺癌患者，分別入組曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療組、帕妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療組、曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗治療組及曲妥珠單抗、帕妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療組。在無化療的曲妥珠單抗、帕妥珠單抗聯(lián)合治療組(ER陽性患者使用內(nèi)分泌治療)，ER陽性患者pCR率6%、ER陰性患者pCR率29%[7]。與ER陽乳腺癌患者相比，ER陰性乳腺癌患者更易從雙靶向治療中獲益。雖然靶向聯(lián)合內(nèi)分泌治療可使部分HR+/HER2+乳腺癌患者獲得pCR,但目前靶向聯(lián)合化療仍是主流。同時，各研究亞組分析提示，HR陰性組pCR率較高于HR陽性組?？梢?，在HER2+乳腺癌患者中，HR陽性雖然提供了靶向聯(lián)合內(nèi)分泌治療的機(jī)會，但乳腺癌患者pCR率并未因此提高。

2.3 靶向聯(lián)合化療的輔助治療 BCIRG 006、NCCTG N9831、NSABP B-31及HREA四大臨床試驗奠定了曲妥珠單抗在早期HER2+乳腺癌患者輔助治療中的地位[8]。一項對NSABP B-31和NCCTG N9831臨床試驗數(shù)據(jù)的聯(lián)合分析表明，HER2+乳腺癌患者術(shù)后輔助化療聯(lián)合曲妥珠單抗可使DFS明顯獲益；亞組分析HR陽性組與HR陰性組相近。同時，聯(lián)合曲妥珠單抗組OS亦有獲益；亞組分析HR陽性組與HR陰性組相近[9]。從目前的研究結(jié)果來看，早期HER2+乳腺癌患者術(shù)后輔助化療聯(lián)合曲妥珠單抗靶向治療可延長DFS、OS,其中HR表達(dá)狀態(tài)并未影響其獲益情況。

2.4 靶向聯(lián)合內(nèi)分泌治療的輔助治療 HER2+/HR+乳腺癌，在給予輔助化療后序貫內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療比單純序貫內(nèi)分泌或單純序貫靶向治療更獲益。Vici等[10]的一項納入441例HR+/HER2+乳腺癌的回顧性分析提示，術(shù)后輔助化療、內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療與不聯(lián)合靶向治療相比，5年RFS、5年OS均有明顯獲益，但亞組分析，當(dāng)ER>50%時，聯(lián)合靶向治療并未獲益。Hayashi等[11]回顧性分析了897例HER2+/HR+早期乳腺癌，輔助靶向治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療較未聯(lián)合內(nèi)分泌治療DFS、OS延長。

曲妥珠單抗的應(yīng)用極大改善了HER2+乳腺癌的預(yù)后。鑒于化療對患者機(jī)體免疫及生活質(zhì)量的影響，不少學(xué)者提出能否對部分HER2+乳腺癌患者單純行輔助靶向或靶向聯(lián)合內(nèi)分泌治療，但目前尚無類似臨床研究作為證據(jù)支撐[12]。Dall等[8]在一項納入3 935例HER2+乳腺癌給予輔助曲妥珠單抗治療的臨床研究中，回顧性分析了其中232例未接受化療的病例資料。其中HR陽性患者大部分接受內(nèi)分泌治療。結(jié)果提示，聯(lián)合化療組患者無復(fù)發(fā)生存期以及總生存期均較長。HR+/HER2+早期乳腺癌，輔助曲妥珠單抗聯(lián)合化療仍是首選治療方案，對于部分低危或因禁忌證等原因無法化療的患者，靶向與內(nèi)分泌治療聯(lián)合的方案不失為一個合理的選擇。

3 晚期HR+/HER2+乳腺癌的解救治療

3.1 靶向聯(lián)合化療 晚期乳腺癌患者因激素受體狀態(tài)不同而對抗HER2治療反應(yīng)敏感性不同。一項納入227例HER2+乳腺癌的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，以HR<1%定義HR陰性時，化療聯(lián)合靶向治療有效率與HR狀態(tài)無相關(guān)性，但當(dāng)界限升高為30%時，化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療對HR高表達(dá)組的有效率有所降低(OR=0.422,P=0.009)。在化療后序貫靶向治療而未聯(lián)合內(nèi)分泌治療時，HR狀態(tài)與無進(jìn)展生存期(PFS)幾乎無相關(guān)性，而在化療后序貫靶向聯(lián)合內(nèi)分泌治療時，HR陽性組且低表達(dá)組(30%>HR>1%)有統(tǒng)計學(xué)意義的獲益[13]。Vaz-luis等[14]做了一項納入164例HER2+乳腺癌的病例研究，分析影響晚期一線化療聯(lián)合靶向治療(HR陽性者聯(lián)合內(nèi)分泌治療)療效的相關(guān)因素，結(jié)果提示，術(shù)后未行輔助曲妥珠單抗治療及激素受體陽性乳腺癌晚期一線應(yīng)用曲妥珠單抗獲益更明顯。

3.2 靶向聯(lián)合內(nèi)分泌治療 Kaufman等[15]做了一項納入207例HR+/HER2+絕經(jīng)后乳腺癌的研究，隨機(jī)分為阿那曲唑聯(lián)合曲妥珠單抗組與單用阿那曲唑組，結(jié)果提示，聯(lián)合組PFS有統(tǒng)計學(xué)意義上的獲益。Huober等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在HR+/HER2+乳腺癌中，來曲唑聯(lián)合曲妥珠單抗組較來曲唑組PFS更加獲益(中位PFS: 3.3 vs 14.1個月)。而HR+/HER2+組來曲唑聯(lián)合曲妥珠單抗治療與HR+/HER2-乳腺癌組單用來曲唑相比中位PFS相近(PFS:14.1 vs 15個月)。對于絕經(jīng)后HR+/HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，芳香化酶抑制劑聯(lián)合曲妥珠單抗存在PFS優(yōu)勢。 Johnston等[17]分析對比阿那曲唑聯(lián)合拉帕替尼與阿那曲唑聯(lián)合安慰劑在絕經(jīng)后、HR陽性的晚期乳腺癌中的作用，結(jié)果提示，HER2+乳腺癌，阿那曲唑聯(lián)合拉帕替尼組有PFS獲益；而在HR+/HER2-晚期乳腺癌中聯(lián)合組PFS無明顯獲益。COX回歸分析提示，在HER2陰性患者中，內(nèi)分泌治療患者往往預(yù)后較好。Finn等[18]對ER、PR半定量分析得出結(jié)論，在HER2陰性乳腺癌中，ER低表達(dá)時，阿那曲唑聯(lián)合拉帕替尼組比阿那曲唑聯(lián)合安慰劑組有統(tǒng)計學(xué)意義上的獲益(PFS:13.6 vs 6.7個月，P=0.01)，而在ER高表達(dá)組，兩治療組間無統(tǒng)計學(xué)差異(PFS:13.6 vs 14.2個月，P=0.83)。對于絕經(jīng)后HR+/HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，芳香化酶抑制劑聯(lián)合帕替尼存在PFS優(yōu)勢，在部分ER低表達(dá)的HER2陰性患者中，這種優(yōu)勢仍然存在。

一項納入290例ER陽性晚期一線乳腺癌患者的二期臨床實驗研究發(fā)現(xiàn)，與單用他莫昔芬組相比，他莫昔芬聯(lián)合吉非替尼組無進(jìn)展生存期有獲益可能(PFS：10.9 vs 8.8個月；HR=0.84,P=0.314)。亞組分析，在HER2+部分此趨勢依然存在(HR=0.54;95%CI0.25～1.15;P=0.111)。但輔助或一線應(yīng)用芳香化酶抑制劑聯(lián)合吉非替尼時并無獲益(PFS：5.7 vs 7.0個月；HR=1.16；P=0.577)[19]。他莫昔芬聯(lián)合吉非替尼治療效果仍需進(jìn)一步研究驗證。Cristofanilli等[20]進(jìn)行的一項納入93例HR陽性絕經(jīng)后乳腺癌患者的研究則發(fā)現(xiàn)，阿那曲唑聯(lián)合吉非替尼組的PFS較阿那曲唑聯(lián)合安慰劑組獲益明顯(HR=0.55；95%CI0.32～0.94；中位PFS：14.7 VS 8.4個月)。阿那曲唑聯(lián)合吉非替尼對比阿那曲唑PFS顯著延長，這一結(jié)果尚需大型Ⅲ期臨床研究驗證。

ALTERNATIVE臨床試驗評估抗HER2雙靶向聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療HR+/HER2+晚期乳腺癌患者。該研究最新結(jié)果提示，曲妥珠單抗聯(lián)合芳香化酶抑制劑基礎(chǔ)上加用拉帕替尼可明顯提高PFS(中位PFS：11 vs 5.7個月；HR=0.62；95%CI0.45～0.88;P=0.006)[2]。雙靶向HER2聯(lián)合內(nèi)分泌治療較單靶向聯(lián)合內(nèi)分泌治療臨床獲益明顯。

目前，尚無研究直接比較內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療與化療聯(lián)合靶向治療，且尚未證實內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療有生存獲益，但大量研究證實，內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療可以延長PFS[15，16]。ASCO指南推薦HER2+乳腺癌一線應(yīng)用抗HER2治療聯(lián)合化療，同時將內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療作為一種選擇[21]。HR+/HER2+晚期乳腺癌患者，目前臨床一般首選抗HER2靶向治療聯(lián)合化療,采用抗HER2靶向聯(lián)合內(nèi)分泌治療作為維持治療方案。

綜上所述，HR+/HER2+乳腺癌是一類生物學(xué)行為獨特的個體，目前對于這一類乳腺癌患者的優(yōu)化管理仍存在不確定性。近期的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，HR、HER2表達(dá)水平對內(nèi)分泌治療、靶向治療療效均有影響。Vici等[22]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)ER表達(dá)水平低于50%時，HR+/HER2+乳腺癌的生物學(xué)特性傾向于HER2過表達(dá)型乳腺癌，對于該類型乳腺癌，治療可選擇化療聯(lián)合抗HER2治療或內(nèi)分泌治療聯(lián)合抗HER2治療，其中抗HER2治療是該型乳腺癌治療的骨架。當(dāng)ER表達(dá)水平大于50%時，HR+/HER2+乳腺癌的生物學(xué)特性傾向于Luminal B型HER2陰性乳腺癌，該類乳腺癌治療主要以內(nèi)分泌治療或化療為主，抗HER2治療獲益不明顯。2015年1月，美國提出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃”，提倡發(fā)展個體化醫(yī)療，我們期待進(jìn)一步的研究為HR+/HER2+乳腺癌提供更有針對性的個體化治療。