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    針對IL-4/IL-4R信號通路的腫瘤治療策略研究進(jìn)展

    2019-07-15 07:53:50李臣誠徐寒梅胡加亮
    藥學(xué)進(jìn)展 2019年5期
    關(guān)鍵詞:亞基突變體生物學(xué)

    李臣誠,徐寒梅,胡加亮

    (中國藥科大學(xué) 江蘇省合成多肽藥物發(fā)現(xiàn)與評價(jià)工程研究中心,江蘇 南京 211198)

    白細(xì)胞介素4(interleukin-4,IL-4)是一種多效免疫細(xì)胞因子,主要由活化Ⅱ型輔助性T細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生。IL-4在T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中均有生物學(xué)活性。IL-4只有與位于靶細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合才能發(fā)揮其生物學(xué)活性。常見的白細(xì)胞介素4受體(interleukin 4 receptor,IL-4R)有2種類型:Ⅰ型受體主要位于T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell,NK)表面,由IL-4Rα亞基和γc亞基組成;Ⅱ型受體常見于各種實(shí)體瘤表面,由IL-4Rα亞基和白細(xì)胞介素13受體α1(interleukin-13 receptor α1,IL-13Rα1)亞基組成[1]。

    IL-4在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用,IL-4參與免疫細(xì)胞的存活、發(fā)育。IL-4控制B細(xì)胞存活、發(fā)育和成熟以及Ⅱ型輔助性T細(xì)胞的增殖分化;IL-4還可以將巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨男问健?/p>

    IL-4參與多種惡性腫瘤進(jìn)程,尤其是胃癌、結(jié)腸癌、肝癌、肺癌、前列腺癌,這些癌癥患者的死亡主要是由腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移擴(kuò)散造成[2],而由Ⅱ型輔助性T細(xì)胞產(chǎn)生的IL-4可支持腫瘤生長,增強(qiáng)惡性上皮腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲能力,增強(qiáng)腫瘤代謝,促進(jìn)轉(zhuǎn)移性腫瘤的生長[3]。

    除免疫系統(tǒng)和腫瘤以外,IL-4/IL-4R信號通路還參與哮喘、過敏和特異性皮炎等疾病進(jìn)程。根據(jù)IL-4/IL-4R信號通路在轉(zhuǎn)移性腫瘤中的作用,可以針對靶向IL-4/IL-4R信號通路開發(fā)新的腫瘤治療方案。本文對近年來靶向IL-4/IL-4R信號通路的腫瘤治療方案進(jìn)行綜述,以期為相關(guān)藥物研發(fā)提供參考。

    1 IL-4及IL-4R的表達(dá)和組成

    IL-4的編碼基因位于人第5號染色體上,由3個內(nèi)含子和4個外顯子組成,長度大約為10 kb。IL-4的相對分子質(zhì)量約為15 000,成熟IL-4的長度為129個氨基酸,其前體為153個氨基酸[1]。正常機(jī)體內(nèi),IL-4主要由活化的單核細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生,此外,嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞及部分淋巴細(xì)胞也可以合成和分泌少量IL-4(見表1)。

    表 1 常見分泌IL-4的細(xì)胞Table 1 IL-4 secreting cells

    在正常機(jī)體細(xì)胞中,IL-4R主要表達(dá)于T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肺成纖維細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞。研究證明,IL-4可以通過不同的受體產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)[13]。雖然大部分正常上皮細(xì)胞不表達(dá)IL-4R,但Ⅱ型IL-4R在很多實(shí)體瘤中過表達(dá),例如胃癌、肺癌、腎癌、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌和結(jié)腸癌等(見表2)。Ⅱ型IL-4R中含有一個IL-13Rα1亞基,雖然IL-4與Ⅱ型IL-4R親和力大于IL-13[1],但I(xiàn)L-13也可以與該受體結(jié)合,產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。IL-13可以與氣道上皮細(xì)胞表面Ⅱ型IL-4R中的IL-13Rα1亞基結(jié)合促使哮喘的發(fā)生[14]?,F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明,IL-4對于腫瘤遷移和侵襲有很強(qiáng)的促進(jìn)作用,同時IL-4在乳腺癌、結(jié)腸癌等腫瘤的微環(huán)境中表現(xiàn)出上調(diào)的趨勢[3]。同時,由于IL-4R在腫瘤細(xì)胞表面的過表達(dá),因此可以將其作為抗腫瘤的靶分子設(shè)計(jì)藥物。例如,IL4-PE38KDEL細(xì)胞毒素已被用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌、腎癌和非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)中[15]。

    表 2 IL-4/IL-4R信號通路在不同腫瘤中的作用Table 2 The roles of IL-4/IL-4R signaling pathway in different types of tumors

    2 IL-4/IL-4R信號通路

    IL-4R自身無激酶活性,其生物學(xué)功能主要通過非受體型蛋白酪氨酸激酶(Janus kinase,JAK)家族蛋白激活產(chǎn)生。在IL-4與其受體結(jié)合后,細(xì)胞內(nèi)JAK家族蛋白被激活,使蛋白發(fā)生磷酸化,激活下游信號通路。研究表明,IL-4Rα、γc和IL-13Rα1分別可以激活Janus激酶/信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(JAK1、JAK3)和酪氨酸激酶2(tyrosine kinase 2,Tyk2)(見圖1)。

    圖 1 IL-4/IL-4R信號通路圖Figure 1 Schematic illustration of IL-4/IL-4R signal pathway

    腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的IL-4R以Ⅱ型為主,所以JAK3相關(guān)信號通路在惡性上皮癌遷移和侵襲中作用不大;IL-4/IL-4R信號通路促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移主要是由JAK1、JAK2和Tyk2介導(dǎo)[1,25-26]。免疫細(xì)胞中,當(dāng)IL-4與IL-4Rα結(jié)合后,JAK發(fā)生磷酸化,產(chǎn)生2種下游信號:1)IRS/PI3K/AKT途徑;2)JAK/STAT6途徑[27]。STAT6是轉(zhuǎn)錄因子,可被JAK進(jìn)一步磷酸化,形成STAT6同型二聚體,促進(jìn)IL-4和IL-13轉(zhuǎn)錄。同時,IL-4被證實(shí)可激活T細(xì)胞中mTOR以控制細(xì)胞分化。研究表明,IL-4激活A(yù)KT、ERK和mTOR可以在體外增強(qiáng)鼠乳腺癌細(xì)胞定植,并且IL-4Rα的表達(dá)與乳腺癌肺轉(zhuǎn)移中STAT6、AKT和ERK活化增加有關(guān)[27]。這些結(jié)果表明:IL-4/IL-4R信號通路及其下游蛋白可以作為抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的靶標(biāo)。

    3 基于IL-4/IL-4R信號通路的腫瘤治療策略

    IL-4R與腫瘤、哮喘、過敏和特異性皮炎均有很大關(guān)系,本文將以腫瘤為例,介紹基于IL-4/IL-4R信號通路的治療策略,這些策略在其他幾種疾病中同樣適用。

    3.1 減少游離的IL-4

    該策略直接作用于IL-4,通過中和IL-4以降低或阻斷IL-4/IL4R信號通路產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng),具體有以下幾種策略:1)重組IL-4R片段中和IL-4;2)IL-4抗體中和IL-4;3)減少IL-4表達(dá)。

    IL-4/IL-4R信號通路促進(jìn)哮喘發(fā)生,因此使用霧化吸入可溶性人重組IL-4R的治療方案,通過吸入可溶性受體中和IL-4從而達(dá)到治療哮喘的目的。altrakincept是用于治療哮喘的可溶性重組IL-4R[28],目前已完成了Ⅱ期臨床試驗(yàn)。2001年,葛蘭素史克公司針對哮喘設(shè)計(jì)了一種抗IL-4抗體pascolizumab,希望通過該抗體中和體內(nèi)IL-4以達(dá)到緩解哮喘的目的,雖然前期臨床試驗(yàn)未能達(dá)到預(yù)期效果,但改進(jìn)后的臨床試驗(yàn)正在新加坡進(jìn)行[29]。

    IL-4具有物種特異性,20世紀(jì)開發(fā)的針對小鼠IL-4的中和抗體11B11對小鼠腫瘤轉(zhuǎn)移有明顯的抑制作用。使用該抗體治療后,可以顯著降低MMTVPyMT小鼠肺轉(zhuǎn)移腫瘤負(fù)荷,且治療效果明顯優(yōu)于IL-4Rα全部敲除的小鼠。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:這主要是由于CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生的IL-4被中和,從而阻止了促進(jìn)轉(zhuǎn)移生長的TAM活化[30]。

    同樣,IL-4敲除小鼠尾靜脈注射4T1乳腺癌細(xì)胞,由于小鼠缺乏IL-4,可以觀察到乳腺癌肺轉(zhuǎn)移明顯減少。在相同的研究中,如果將IL-4Rα敲除的4T1細(xì)胞[31],通過尾靜脈注射進(jìn)入正常小鼠體內(nèi),可以發(fā)現(xiàn)乳腺癌肺轉(zhuǎn)移也明顯減少,由此可以確定IL-4/IL-4R在腫瘤轉(zhuǎn)移和侵襲中具有重要意義。因此靶向IL-4也成為抗腫瘤治療的一個新靶點(diǎn),可以針對人IL-4設(shè)計(jì)其中和抗體或重組受體用于中和腫瘤微環(huán)境中的IL-4,以達(dá)到治療腫瘤的目的。但需要注意的是,使用抗IL-4抗體可能會導(dǎo)致IL-4在體內(nèi)半衰期延長,從而增強(qiáng)其生物學(xué)效應(yīng),因此在設(shè)計(jì)抗體時需要注意靶位的選擇。

    黃酮類化合物可以抑制IL-4和IL-13合成,對45種黃酮的研究顯示了它們可以作為IL-4表達(dá)抑制劑。研究發(fā)現(xiàn):黃酮醇及其相關(guān)化合物,如木犀草素和芹菜素是IL-4活性抑制劑,芹菜素的IC50為2.5 mmol · L-1。這種類黃酮的抑制活性可能是通過下調(diào)IL-4、IL-13和CD40配體的mRNA表達(dá)而產(chǎn)生[32]。已有實(shí)驗(yàn)證明,芹菜素對肝癌具有很好的治療作用[33]。

    由此可見,減少游離IL-4的腫瘤治療方案是安全、可行的,為腫瘤的治療方案提供了一種新選擇。

    3.2 阻斷IL-4與IL-4R的結(jié)合

    IL-4R有2種類型,利用IL-4/IL-4R信號通路為靶點(diǎn)治療疾病時,主要是針對Ⅱ型受體,因此,這里只討論Ⅱ型受體,即由IL-4Rα與IL-13Rα1組成的受體。如果阻斷IL-4和IL-13與Ⅱ型受體結(jié)合,就可以阻斷IL-4/IL-4R信號通路,這也是一個具有前景的治療策略,具體主要有以下幾種阻斷策略:1)使用抗IL-4Rα抗體封閉受體;2)對IL-4進(jìn)行定點(diǎn)突變,產(chǎn)生無生物學(xué)活性的IL-4突變體與IL-4競爭結(jié)合IL-4R;3)抑制IL-4Rα表達(dá)。

    針對不同疾病抗IL-4Rα單克隆抗體表現(xiàn)出不同的治療效果,人源化抗IL-4Rα抗體AMG317在哮喘患者參與的臨床試驗(yàn)中未表現(xiàn)出預(yù)期結(jié)果,但另一種人源化抗IL-4Rα抗體dupilumab在治療特異性皮炎方面表現(xiàn)出很好的治療效果。目前該抗體已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)[34],且療效顯著。雖然以上2種抗體未用于腫瘤治療,但臨床試驗(yàn)正在驗(yàn)證其安全性,故未來適應(yīng)證可以考慮腫瘤。

    有研究者對IL-4進(jìn)行修飾或定點(diǎn)突變,產(chǎn)生無生物學(xué)活性的IL-4類似物,用于競爭結(jié)合IL-4R,進(jìn)而降低或消除通過該信號通路產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)。有研究者通過置換121和124位的氨基酸(121位精氨酸置換為天冬氨酸、124位酪氨酸置換為天冬氨酸),產(chǎn)生無生物學(xué)活性的IL-4突變體,稱為pitrakinra(IL-4DM),也稱IL-4雙突變體,將其作為IL-4Rα的拮抗劑,目前已完成其針對哮喘的Ⅲ期臨床試驗(yàn),結(jié)果發(fā)現(xiàn)吸入給藥方式比靜脈注射給藥方式更有效[35]。除了前面提到的雙突變體IL-4DM,還有單突變體IL-4類似物,例如僅在12位進(jìn)行突變的突變體,該突變體不具有選擇性,對Ⅰ型和Ⅱ型受體均可以拮抗[36]。IL-4DM用于結(jié)腸癌異種移植模型治療時,研究人員發(fā)現(xiàn)其可以很明顯地減輕人結(jié)腸癌遷移和侵襲。

    目前已有針對IL-4特異性位點(diǎn)突變體與假單胞菌外毒素(pseudomonas exotoxin,PE)偶聯(lián)的相關(guān)研究。為了實(shí)現(xiàn)偶聯(lián),需要制備不同位點(diǎn)突變體,目前所選取的位置主要是28、38、68、70、97或105位的氨基酸殘基,其被單個半胱氨酸取代后,再與PE的35位氨基酸偶聯(lián)[37]。這種偶聯(lián)方案最大限度地保存了IL-4類似物的結(jié)構(gòu)特征,使IL-4類似物能與受體特異性結(jié)合而不產(chǎn)生生物學(xué)活性,再通過分子中的PE產(chǎn)生生物學(xué)活性。除了通過與PE的偶聯(lián),IL-4DM還可以與聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)偶聯(lián)[38],通過在28、36、37、104、105或106位用半胱氨酸取代后偶聯(lián),這樣的處理方式不僅保證了偶聯(lián)物的生物活性,還降低其免疫原性,增加藥物代謝的半衰期,為后期的藥物開發(fā)提供幫助[37]。目前,IL4-PE38KDEL細(xì)胞毒素正在進(jìn)行有關(guān)轉(zhuǎn)移性乳腺癌、腎癌和非小細(xì)胞肺癌治療的臨床試驗(yàn),并取得良好效果[15]。

    與突變IL-4方法相似,有研究表明對IL-4進(jìn)行化學(xué)修飾,可以降低其與受體結(jié)合的能力,減少IL-4/IL-4R信號通路的激活,減少由IL-4引發(fā)的生物學(xué)效應(yīng)[39]。目前該策略有2種常見方法:1)利用二硫鍵將IL-4與硫醇連接,使IL-4構(gòu)象發(fā)生改變;2)利用馬來酰亞胺衍生物修飾半胱氨酸突變蛋白產(chǎn)生馬來酰亞胺綴合物。這2種修飾可以顯著降低修飾后IL-4的生物學(xué)活性[39]。除上述IL-4R單克隆抗體和IL-4突變體,還可以根據(jù)IL-4R的特點(diǎn)設(shè)計(jì)小分子多肽與IL-4進(jìn)行特異性競爭IL-4R。

    目前已開發(fā)出一種反義藥物AIR645,靶向編碼IL-4Rα的mRNA,降低IL-4Rα的表達(dá),從而減少IL-4、IL-13與IL-4R的結(jié)合,充當(dāng)IL-4和IL-13的雙重抑制劑。AIR645通過減少mRNA降低IL-4R表達(dá),并下調(diào)肺部炎癥和氣道高反應(yīng)性中細(xì)胞因子的產(chǎn)生[40]。

    以上阻斷策略理論上均可以抑制腫瘤細(xì)胞,目前臨床試驗(yàn)結(jié)果可見,以上阻斷方案對人體均無較大不良反應(yīng),但在實(shí)際設(shè)計(jì)過程中仍需要考慮對正常免疫細(xì)胞的抑制作用。

    3.3 阻斷IL-4/IL-4R信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

    JAK和STAT6是IL-4/IL-4R信號通路的下游效應(yīng)蛋白,因此可以選擇這2種蛋白作為靶點(diǎn)開發(fā)抑制劑[41]。目前已有用于治療哮喘和其他疾病的JAK抑制劑,這些抑制劑正在被開發(fā)用于不同適應(yīng)證。美國FDA已批準(zhǔn)用于骨髓瘤的JAK1/JAK2抑制劑ruxolitinib進(jìn)行針對其他腫瘤的臨床試驗(yàn)[42]。但由于JAK參與的信號途徑較多,因此靶向JAK可能會造成對某些其他信號通路的影響[43]。

    雖然STAT6信號通路的研究尚不完全明確,但已有研究表明STAT6是IL-4信號通路的下游蛋白,STAT6的活化促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲,增強(qiáng)上皮細(xì)胞抗凋亡能力,因此STAT6是具有應(yīng)用前景的IL-4/IL-4R信號通路抑制靶點(diǎn)[41]。目前臨床上已有多種STAT6抑制劑用于各種疾病的治療,例如來氟米特主要抑制嘧啶合成和酪氨酸激酶,伏立諾他抑制組蛋白脫乙酰酶。雖然STAT6抑制劑可以作為抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物,但當(dāng)抑制STAT6時,其他蛋白包括AKT、ERK和mTOR在內(nèi)的由IL-4R激活的替代信號途徑仍有可能促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[3]。此外,STAT6抑制劑也會導(dǎo)致免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞中IL-4和IL-13的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)減弱。

    3.4 選擇性抑制Ⅱ型IL-4R

    前文已提到不同IL-4R是由不同種類亞基組成,因此可以選擇性抑制參與腫瘤遷移過程的Ⅱ型受體。2008年,有報(bào)道明確了IL-4R的細(xì)胞外結(jié)構(gòu),研究表明當(dāng)IL-4與IL-4R結(jié)合時,IL-4位于IL-4Rα和另一個亞基之間,且與第2個亞基也存在相互作用[1]。2014年,通過熒光相互作用光譜法發(fā)現(xiàn)IL-4與IL-4Rα親和力很高,然后再與第2個亞基以較低的親和力作用,只有當(dāng)IL-4與2個亞基都作用時才會產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng),因此可以改造IL-4與第2個亞基結(jié)合位點(diǎn),從而改變IL-4與第2個亞基結(jié)合的能力[16]。Junttila等[44]通過修飾與IL-13Rα1結(jié)合的3個重要氨基酸殘基和與γc結(jié)合的螺旋中的殘基來增加親和力。在人類肺癌A549中,改造后的超級IL-4誘導(dǎo)下游STAT6磷酸化程度比未改造前的IL-4高3 ~ 10倍,由此可見,改造后的超級IL-4親和力更高?;谠搶?shí)驗(yàn)結(jié)果,Medicenna Therapeutics公司通過將改造的IL-4基因連接到產(chǎn)生促凋亡蛋白載體中,使其可以產(chǎn)生超級IL-4與促凋亡蛋白融合蛋白,以促進(jìn)過度表達(dá)IL-4R的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生凋亡。但這些設(shè)計(jì)均處于早期發(fā)現(xiàn)階段,還在進(jìn)行前期可行性研究,例如MDNA57用于表達(dá)Ⅱ型IL-4R的實(shí)體腫瘤,均具有良好的實(shí)驗(yàn)結(jié)果[45](見表3)。

    3.5 靶向腫瘤微環(huán)境的治療策略

    如上所述,中和腫瘤微環(huán)境中IL-4可以減弱腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。在表達(dá)Ⅰ型IL-4R的血液瘤細(xì)胞中,抑制IL-4/IL-4R可以明顯減少腫瘤轉(zhuǎn)移[30]。

    腫瘤微環(huán)境中可以響應(yīng)IL-4且表達(dá)IL-4R的細(xì)胞主要是TAM和MDSC,且MDSC也可以產(chǎn)生IL-4,通過旁分泌的方式調(diào)節(jié)自身和周圍腫瘤細(xì)胞活性[44]。因此,TAM和MDSC在促進(jìn)腫瘤生長、血管生成和轉(zhuǎn)移以及抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答方面具有很重要的作用。最近,針對TAM和MDSC的納米配體分子的研究顯示出其誘導(dǎo)凋亡的能力且可以緩解4T1腫瘤進(jìn)展[46]。該項(xiàng)研究主要通過抑制腫瘤微環(huán)境中的TAM和MDSC,從而減少IL-4產(chǎn)生,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對于表達(dá)Ⅱ型IL-4R的腫瘤的治療效果。

    隨著對IL-4/IL-4R信號通路在腫瘤細(xì)胞中作用機(jī)制的深入研究,目前有多種針對IL-4/IL-4R信號通路治療腫瘤的策略出現(xiàn),包括ruxolitinib、IL4-PE38KDEL等(見表3)。

    4 結(jié)語與展望

    研究表明,IL-4R除了在免疫系統(tǒng)中具有很重要的調(diào)節(jié)作用,在惡性腫瘤細(xì)胞中的異常表達(dá)促進(jìn)了腫瘤轉(zhuǎn)移。因此,IL-4/IL-4R信號通路可以直接作為抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的治療靶點(diǎn)。惡性上皮癌細(xì)胞中IL-4R對細(xì)胞遷移和侵襲具有很重要的作用,利用該信號通路治療腫瘤的同時,需要注意靶向IL-4或IL-4R用于減弱腫瘤細(xì)胞侵襲的治療策略是否會影響到正常的機(jī)體功能。

    由于IL-4/IL-4R信號通路在哮喘、過敏和特異性皮炎中的作用,美國FDA已批準(zhǔn)多種靶向IL-4/IL-4R信號通路的治療產(chǎn)品,例如STAT6抑制劑、IL-4中和抗體和IL-4Ra拮抗劑。但是這些治療策略均會抑制造血細(xì)胞上的Ⅰ型受體產(chǎn)生的信號和骨髓細(xì)胞上Ⅱ型受體產(chǎn)生的信號。因此設(shè)計(jì)出專一靶向Ⅱ型IL-4R的活性分子十分重要,即可以專一性作用于表達(dá)Ⅱ型受體的細(xì)胞。目前由Medicenna Therapeutics公司開發(fā)的MDNA57即是按照該思路設(shè)計(jì)。

    目前研究表明IL-4/IL-4R信號通路在促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移中占有重要作用。如前所述利用單克隆抗體中和IL-4可以降低乳腺癌肺轉(zhuǎn)移,敲除小鼠IL-4同樣可以降低乳腺癌肺轉(zhuǎn)移也證明了這一點(diǎn)。早期研究表明,腫瘤微環(huán)境中TAM和MDSC可以產(chǎn)生IL-4,對于腫瘤轉(zhuǎn)移有促進(jìn)作用。因此,根據(jù)以上研究結(jié)果可詳細(xì)了解到IL-4在免疫系統(tǒng)和腫瘤中的作用,為相關(guān)研究人員設(shè)計(jì)相應(yīng)的作用分子提供了參考。

    目前研究顯示,Ⅱ型IL-4R受體主要表達(dá)于上皮腫瘤細(xì)胞表面和腫瘤微環(huán)境細(xì)胞中,這些細(xì)胞均具有促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的作用,因此設(shè)計(jì)針對Ⅱ型IL-4R的分子理論上可以抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。但由于Ⅱ型受體還含有一個IL-13Rα1亞基,在封閉Ⅱ型IL-4R過程中IL-13/IL-13Rα1信號通路可能會受影響。由于IL-13在某些原發(fā)性腫瘤患者外周血中表達(dá)上調(diào),所以雖然目前關(guān)于IL-13信號轉(zhuǎn)導(dǎo)研究尚未完全闡明,但從已有資料推測IL-13在促進(jìn)上皮癌轉(zhuǎn)移方面的能力是有限的[47]。因此,目前的主要工作是要深入了解上皮腫瘤細(xì)胞和表達(dá)Ⅰ型或Ⅱ型IL-4R的腫瘤微環(huán)境細(xì)胞在使用IL-4/IL-4R信號通路抑制劑過程中的相互作用,同時還要加強(qiáng)對IL-13信號通路的研究。

    表 3 針對IL-4/IL-4R信號通路的藥物Table 3 Drugs targeting IL-4/IL-4R signaling pathway

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