長春西汀聯(lián)合奧扎格雷鈉治療糖尿病合并急性腦梗死的療效及安全性Δ

云 川，陳小盼，曾冬陽

(1.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，海南 ?？?570102； 2.海南醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)教研室，海南 ?？?571199)

臨床上，急性腦梗死具有死亡率高、致殘率高的雙重特點(diǎn)，已成為神經(jīng)內(nèi)科的重點(diǎn)疾病之一，較多患者深受其害。臨床實(shí)踐證實(shí)，急性腦梗死不是單一疾病，在腦梗死的急性期有著多種誘因及高危因素，血糖水平可加重神經(jīng)細(xì)胞凋亡和血管內(nèi)皮損傷，成為治療難度加重和預(yù)后不良的重要原因之一[1]。故急性腦梗死的早期治療十分關(guān)鍵，改善微循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)和擴(kuò)張血管等治療均取得了一定效果，使急性腦梗死患者的生存狀況得到了改善[2]。然而，糖尿病合并急性腦梗死的治療形勢更加嚴(yán)峻，需要在改善高血糖所致內(nèi)皮損傷的基礎(chǔ)上，針對急性腦梗死的神經(jīng)損傷、血液流變學(xué)改變進(jìn)行治療。奧扎格雷鈉為腦保護(hù)藥，可以增加腦血流量和供氧，使缺血半暗區(qū)的血供及時恢復(fù)[3]。長春西汀屬于擴(kuò)血管藥，在改善大腦代謝、血流量及血液流變學(xué)性質(zhì)的同時，還能夠避免腦神經(jīng)的進(jìn)一步損傷，臨床應(yīng)用十分廣泛[4]。本研究選用與腦梗死合并糖尿病相關(guān)的指標(biāo)血清可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)、白細(xì)胞介素6(IL-6)，觀察了長春西汀聯(lián)合奧扎格雷鈉治療糖尿病合并急性腦梗死的療效及安全性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2017年4月至2018年7月海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的糖尿病合并急性腦梗死患者90例，其中男性56例，女性34例；年齡45～68歲，平均(56.12±7.11)歲；急性腦梗死病程4～41 h，平均(16.35±5.18) h；糖尿病病程3～12年，平均(6.85±2.49)年。納入標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病后72 h內(nèi)經(jīng)急診收入院，確診為急性腦梗死，且有糖尿病史；本研究通過醫(yī)學(xué)倫理委員會審核，患者或家屬對病情及治療內(nèi)容知情，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎功能異?；蚱渌毙晕Ｖ夭≌撸淮嬖诟哐歉邼B綜合征、酮癥酸中毒或糖尿病腎病、糖尿病眼病等嚴(yán)重并發(fā)癥者；曾采用溶栓、降纖及擴(kuò)血管治療者；存在藥物過敏史、對治療藥物有禁忌證者；妊娠期或哺乳期女性；治療期間死亡、失訪者；未按規(guī)定治療或療效評價不準(zhǔn)確者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組，每組45例，兩組患者基線資料的均衡性好，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline between two groups

1.2 方法

兩組患者入院后采用相同的常規(guī)治療，控制發(fā)病誘因，積極處理高危因素；血脂高者，予以他汀類藥物治療；血壓高者，予以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑等藥物治療；血糖高者，予以口服降糖藥或胰島素注射治療；有呼吸困難者，予以吸氧輔助治療；根據(jù)患者病情，酌情選用營養(yǎng)神經(jīng)、改善微循環(huán)和降低腦水腫的藥物治療，糾正電解質(zhì)、離子紊亂；輔助物理恢復(fù)訓(xùn)練。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對照組患者使用注射用奧扎格雷鈉(規(guī)格：40 mg，按奧扎格雷鈉計)80 mg，加入5%葡萄糖注射液500 ml中，持續(xù)靜脈滴注，1日1次。觀察組患者在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用長春西汀注射液(規(guī)格：2 ml∶20 mg)30 mg，加入0.9%氯化鈉注射液500 ml中，持續(xù)靜脈滴注，1日1次，根據(jù)患者耐受度調(diào)節(jié)劑量。兩組患者均以2周為1個療程。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)臨床療效。(2)神經(jīng)功能缺損情況、日常生活能力。以美國國立衛(wèi)生院卒中神經(jīng)功能缺損評分量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)評估患者的神經(jīng)功能缺損情況，該量表由11個項(xiàng)目組成，總分為45分，評分降低表明神經(jīng)功能正在恢復(fù)。以Barthel指數(shù)評估患者的日常生活能力，由10個項(xiàng)目組成，總分為100分，評分升高表明生活質(zhì)量提高。(3)血清sICAM-1、IL-6水平。采集患者晨起空腹8：00肘部靜脈血3～5 ml，室溫(25 ℃)下常規(guī)靜置10 min，經(jīng)充分離心(3 000 r/min)，將血漿和上層血清分離，以干燥試劑管分裝后貼名標(biāo)簽，送檢，或在-20 ℃低溫下保存。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法和AU5800型全自動生化分析儀(貝克曼庫爾特公司)檢測血清sICAM-1、IL-6水平。人sICAM-1試劑盒來自上?；馍锟萍加邢薰荆?guī)格：96T/48T；人IL-6試劑盒來自上?？道噬锟萍加邢薰?，規(guī)格：96T/48T；兩者均為同一批次配套試劑，參照試劑盒及儀器說明書進(jìn)行操作。(4)不良反應(yīng)。治療過程中行血尿常規(guī)、生化及心電圖檢查，記錄不良反應(yīng)，包括胃腸道不適、過敏反應(yīng)、血壓異常、皮疹及發(fā)熱等。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

治愈：患者神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)完全消失，無殘留后遺癥狀，病殘程度為0級，可自主完成各項(xiàng)日常生活活動；顯效：患者大部分神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)消失或顯著減輕，病殘程度為1—2級，基本獨(dú)立生活，可完成大部分日常生活活動；有效：患者部分神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)消失或有所減輕，病殘程度為3級，部分日常生活自理；無效：患者神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)基本無變化，病殘程度≥4級，基本無法完成日常生活活動[5]?？傆行?(治愈病例數(shù)+顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups[cases(%)]

2.2 兩組患者治療前后NIHSS評分、Barthel指數(shù)比較

治療前，兩組患者NIHSS評分、Barthel指數(shù)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者NIHSS評分明顯低于治療前、Barthel指數(shù)明顯高于治療前，且觀察組患者的NIHSS評分明顯低于對照組、Barthel指數(shù)明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.3 兩組患者治療前后血清sICAM-1、IL-6水平比較

治療前，兩組患者血清sICAM-1、IL-6水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者血清sICAM-1、IL-6水平均明顯低于治療前，且觀察組患者血清sICAM-1、IL-6水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

組別NIHSS評分/分Barthel指數(shù)治療前治療后tP治療前治療后tP觀察組(n=45)12.49±3.054.19±2.1714.8750.00050.13±10.7172.27±13.498.6230.000對照組(n=45)12.35±3.167.68±2.417.8830.00049.62±9.3560.44±11.524.8920.000t0.2147.219——0.2414.474——P0.8310.000——0.8100.000——

組別sICAM-1/(ng/ml)IL-6/(ng/L)治療前治療后tP治療前治療后tP觀察組(n=45)336.10±18.03302.45±16.499.2390.00015.09±2.6011.24±2.137.6840.000對照組(n=45)335.62±17.51318.94±17.244.5540.00015.13±2.4513.21±2.313.8250.000t0.1284.637——0.0754.206——P0.8980.000——0.9400.000——

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者無失訪、死亡病例，均完成治療及隨訪過程，治療期間血尿常規(guī)、生化及心電圖檢查結(jié)果處于正常波動水平。對照組患者中，發(fā)生惡心嘔吐4例，發(fā)熱2例，過敏反應(yīng)1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.56%(7/45)；觀察組患者中，發(fā)生惡心嘔吐2例，胃部不適1例，血壓異常3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.33%(6/45)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

急性腦梗死是臨床常見的急性病癥，危及大部分患者的生命健康，且會伴隨多種物質(zhì)代謝紊亂，其中血糖異常是缺血性腦卒中的危險因素之一，糖尿病所致腦血管損害與糖尿病自身的高血糖代謝或血糖波動有關(guān)[6]。目前，糖尿病合并急性腦梗死成為研究重點(diǎn)，有文獻(xiàn)報道，2型糖尿病與急性腦梗死的相互關(guān)系十分密切，二者在血管內(nèi)皮、血液流變學(xué)及中樞神經(jīng)損傷等方面可表現(xiàn)出相同的損傷效應(yīng)[7]。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者罹患急性腦梗死的概率增加2～3倍，50%以上的腦梗死患者在急性期可出現(xiàn)持續(xù)性高血糖，且糖尿病合并急性腦梗死患者的死亡風(fēng)險升高2倍以上，高血糖成為急性腦梗死患者病情加重的重要原因之一[8]。盡管急性腦梗死的診療已取得了革命性的進(jìn)展，新型藥物不斷被用于臨床，但至今尚未有確切有效的治療方案[9]。隨著研究的深入，逐漸發(fā)現(xiàn)患者預(yù)后不良與血管內(nèi)皮損傷、炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[10]。故治療重點(diǎn)在于改善患者累積的內(nèi)皮損傷程度，避免腦神經(jīng)進(jìn)一步凋亡。

奧扎格雷鈉為血栓素A2合成酶抑制劑，具有抑制血栓形成及改善微循環(huán)的作用，經(jīng)過多年的臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，其對于心腦血管疾病缺血再灌注損傷有一定的保護(hù)作用[11]。長期的臨床實(shí)踐證實(shí)，奧扎格雷鈉單獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，均對缺血性腦卒中患者的預(yù)后有一定的改善效應(yīng)，可改善患者的血流動力學(xué)，提高治療有效率[9]。長春西汀具有優(yōu)良的臨床藥理學(xué)療效，可以提高腦組織攝氧能力，改善腦代謝，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面應(yīng)用廣泛。龍美躍等[12]的研究結(jié)果顯示，給予腦缺血/再灌注損傷大鼠長春西汀，該藥可通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、抗氧化等作用機(jī)制來減輕缺血、缺氧所致的腦損傷，使腦梗死體積顯著縮小及含水量顯著降低。蘇文生[13]的大鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與對照組大鼠相比，腦缺血模型大鼠采用長春西汀輔助治療后，免疫組化檢查結(jié)果提示神經(jīng)重塑、再生明顯，Nogo-A表達(dá)降低，說明長春西汀可以保護(hù)腦組織，促進(jìn)缺血腦組織的再生。因此，長春西汀聯(lián)合奧扎格雷鈉對于糖尿病合并急性腦梗死患者具有重要的治療價值[14]。

近年來，動脈粥樣硬化被認(rèn)為是腦梗死和糖尿病的共同發(fā)病機(jī)制，高血糖可加重粥樣硬化的發(fā)展速度，誘導(dǎo)血栓形成，導(dǎo)致腦梗死的急性發(fā)病[15]。糖尿病合并急性腦梗死最早的血管損傷是內(nèi)皮細(xì)胞功能異常，與細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)、IL-6水平有相關(guān)性。在缺氧、缺血再灌注等因素刺激下，ICAM-1可呈高表達(dá)，有文獻(xiàn)報道，與對照組相比，糖尿病合并急性腦梗死患者的ICAM-1表達(dá)上調(diào)，進(jìn)一步加重腦梗死[16]。IL-6是機(jī)體常見的炎癥標(biāo)志物之一，具有多種生物學(xué)活性，糖尿病合并急性腦梗死患者的血清IL-6水平明顯升高，且血清IL-6水平與病情嚴(yán)重程度相關(guān)[17]。故本研究選用與糖尿病合并急性腦梗死相關(guān)的NIHSS評分、Barthel指數(shù)及血清sICAM-1、IL-6水平作為觀察指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，治療后，兩組患者的NIHSS評分明顯降低，Barthel指數(shù)明顯升高，血清sICAM-1、IL-6水平明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者上述指標(biāo)的改善程度明顯優(yōu)于對照組，且總有效率明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。說明長春西汀聯(lián)合奧扎格雷鈉治療糖尿病合并急性腦梗死的療效確切，有助于改善患者的神經(jīng)功能和日常生活能力，降低血清sICAM-1、IL-6水平。另外，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明患者對長春西汀聯(lián)合奧扎格雷鈉治療方案可以耐受，安全性高。