阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱三線治療晚期三陰性乳腺癌的療效觀察Δ

孟洪汭，王濰博

(1.山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院腫瘤科，山東 濟(jì)南 250000； 2.山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院化療科，山東 濟(jì)南 250000)

乳腺癌是發(fā)病率較高的腫瘤之一，也是世界范圍內(nèi)女性腫瘤患者死亡的主要原因[1]。三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是一種特殊類型的乳腺癌，患者缺失雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)和人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER2)基因的表達(dá)。TNBC具有較高的增殖性和侵襲性，疾病進(jìn)展迅速，復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差[2]。化療是TNBC的主要治療方法，但療效仍較差，迫切需要尋找新的、療效更高的治療方法和藥物。腫瘤新生血管生成是腫瘤的標(biāo)志之一，對腫瘤的生長、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移意義重大，因此，抗血管生成是重要的腫瘤治療方法[3]。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)信號通過激活VEGF受體(VEGF receptor，VEGFR)，在血管生成中發(fā)揮重要作用。VEGFR家族包括3種分子亞型(VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3)，其是以酪氨酸激酶活性為特征的Ⅱ型跨膜蛋白，其中，VEGFR-2與幾種實體瘤血管病變形成有關(guān)[4]。阿帕替尼為新型小分子受體酪氨酸激酶抑制劑，是可選擇性識別VEGFR-2的腫瘤靶向治療藥物，其在多種腫瘤如胃癌、乳腺癌和鼻咽癌中取得了較好的療效，且患者耐受性良好[5]?？ㄅ嗨麨I為口服氟嘧啶氨基甲酸酯，可經(jīng)順序轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，其轉(zhuǎn)化過程中的最終酶為胸苷磷酸化酶，該酶在腫瘤組織中的濃度明顯高于正常組織，故卡培他濱的活性形式主要存在于腫瘤部位[6]。卡培他濱長期使用沒有累積毒性，適合長期給藥。研究結(jié)果表明，卡培他濱可作為單一藥物方案或聯(lián)合用藥方案中的一部分治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌[7]。但關(guān)于阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱三線治療晚期TNBC的療效和安全性的研究較少，故本研究對此進(jìn)行了回顧性分析，報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2018年山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院(以下簡稱“我院”)腫瘤科一線或二線治療失敗的146例晚期TNBC患者，均為女性患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)影像檢查及病理診斷確診為晚期TNBC；經(jīng)一線、二線放療或治療后，經(jīng)影像檢查診斷為疾病進(jìn)展；年齡≥18歲；Karnofsky活動功能狀態(tài)評分(karnofsky performance score，KPS)≥80分；預(yù)計生存期≥3個月；心電圖、肝腎功能及血常規(guī)檢查結(jié)果正常。根據(jù)治療方案的不同，將患者分為聯(lián)合治療組與卡培他濱組，每組73例。兩組患者年齡、KPS評分及術(shù)后病理分期等基線資料的均衡性較高，具有可比性，見表1。

1.2 方法

聯(lián)合治療組患者口服甲磺酸阿帕替尼片(規(guī)格：250 mg)500 mg，1日1次，28 d為1個療程；同時口服卡培他濱片(規(guī)格：150 mg)1 250 mg/m2，1日2次，持續(xù)口服14 d，然后休息7 d，每21 d為1個療程，直至疾病進(jìn)展?？ㄅ嗨麨I組患者口服卡培他濱片(規(guī)格、用法與用量同聯(lián)合治療組)。如果患者心電圖、肝腎功能、血常規(guī)檢查結(jié)果出現(xiàn)異常，則根據(jù)嚴(yán)重程度進(jìn)行對癥處理。兩組患者均進(jìn)行≥2個周期的治療。

1.3 觀察指標(biāo)

研究的主要終點為無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)，其定義為從進(jìn)入研究至腫瘤進(jìn)展或死亡的時間；次要終點為客觀緩解率(objective response rate，ORR)、疾病控制率(disease control rate，DCR)和不良反應(yīng)，根據(jù)美國國家癌癥研究所的不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)3.0標(biāo)準(zhǔn)將不良反應(yīng)劃分為0—Ⅳ級。

表1 兩組患者基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline between two groups

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)RECIST1.0標(biāo)準(zhǔn)評價患者的臨床療效。完全緩解(complete response，CR)：乳房局部外觀沒有異常，腫瘤完全消退，且持續(xù)時間≥4周，周圍組織有彈性；部分緩解(partial response，PR)：腫瘤體積較治療前縮小≥50%，且持續(xù)時間≥4周，乳房周圍組織彈性差；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)：腫瘤體積較治療前縮小<50%，與治療前比較乳房組織沒有變化；疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)：出現(xiàn)新病灶及轉(zhuǎn)移，腫瘤體積增大≥25%。ORR=(CR病例數(shù)+PR病例數(shù))/總病例數(shù)×100%；DCR=(CR病例數(shù)+PR病例數(shù)+SD病例數(shù))/總病例數(shù)剩100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者PFS比較

所有患者的隨訪時間為2～11個月，中位隨訪時間5個月；其中，聯(lián)合治療組患者中位隨訪時間為5.5個月，卡培他濱組患者中位隨訪時間為3.5個月。聯(lián)合治療組患者的PFS明顯長于卡培他濱組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.258，95%CI=0.115～0.580，P=0.002)，見圖1。

2.2 兩組患者臨床療效比較

146例患者中，無患者評價為CR。聯(lián)合治療組患者的ORR、DCR明顯高于卡培他濱組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

患者最常見的不良反應(yīng)為高血壓、中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥、疲乏、出血、惡心嘔吐和手足綜合征。兩組患者大多數(shù)不良反應(yīng)為Ⅰ—Ⅱ級，屬于輕微不良反應(yīng)；除Ⅰ—Ⅱ級出血發(fā)生率外，兩組患者其他不良反應(yīng)發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；雖然聯(lián)合治療組患者Ⅰ—Ⅱ級出血發(fā)生率明顯高于卡培他濱組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.007)，但Ⅰ—Ⅱ級不良反應(yīng)是可控的且較輕微，因此，該結(jié)果沒有臨床意義，見表3。

圖1 兩組患者PFS比較的曲線圖(P=0.002)Fig 1 Comparison of PFS graph between two groups (P=0.002)

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups[cases(%)]

注：“—”表示無相關(guān)數(shù)據(jù)

Note：“—”indicates no relevant data

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 3 Comparison of incidence of adverse drug reactions between two groups[cases(%)]

注：“—”表示無相關(guān)數(shù)據(jù)

Note：“—”indicates no relevant data

3 討論

我國女性乳腺癌的發(fā)病率逐年升高，其發(fā)病率居女性惡性腫瘤的第2位。雖然目前乳腺癌的治療技術(shù)迅速提高，但仍有約35%～49%的患者在術(shù)后35年內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，部分患者在乳腺癌確診時已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。晚期乳腺癌對化療不敏感，會發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，手術(shù)切除不易，因此，患者預(yù)后較差，病死率較高。對于靶向治療、內(nèi)分泌治療和放化療無效的患者，臨床醫(yī)師通常會給予其抑制腫瘤進(jìn)展的補(bǔ)救藥物進(jìn)行治療，而靶向藥物阿帕替尼為臨床常用的補(bǔ)救藥物之一[8-9]。

腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、局部浸潤與VEGF的過度表達(dá)密切相關(guān)，惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移和生長是腫瘤治療失敗的重要因素，VEGF在腫瘤的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移中具有重要作用，因此，對VEGF及其作用靶點的研究具有重要的臨床意義。阿帕替尼是我國自主研發(fā)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，主要針對VEGFR-2，能夠選擇性競爭細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點，抑制下游信號傳導(dǎo)，進(jìn)而抑制腫瘤組織生成新血管[10-11]。腫瘤生長轉(zhuǎn)移依賴新血管生成，腫瘤組織需要大量的營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣滿足自身增殖的需要。阿帕替尼能夠改變腫瘤微環(huán)境，抑制腫瘤組織生成微血管，達(dá)到對腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移的抑制作用[12-13]。阿帕替尼是高效的VEGFR-2酪氨酸激酶口服抑制劑，其對胃癌、結(jié)直腸癌和乳腺癌具有較高的抗腫瘤活性和良好的耐受性。Lin等[14]的研究評價了52例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效，結(jié)果顯示，阿帕替尼對轉(zhuǎn)移性乳腺癌具有較高的療效和安全性。Zhou等[15]的多中心Ⅱ期研究結(jié)果也表明，阿帕替尼治療轉(zhuǎn)移性TNBC具有較高的療效與安全性?？ㄅ嗨麨I是被臨床廣泛用于治療乳腺癌的化療藥，也被用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。研究結(jié)果表明，卡培他濱是治療Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的有效藥物[16]。Xu等[17]回顧性分析了363例接受卡培他濱治療的TNBC患者的臨床資料，結(jié)果顯示，卡培他濱是晚期TNBC患者一線和二線/三線治療選擇。

本研究比較了阿帕替尼與卡培他濱聯(lián)合治療、卡培他濱單藥治療一線或二線治療失敗的晚期TNBC患者的臨床療效和安全性。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患者的PFS明顯長于卡培他濱組，ORR、DCR明顯高于卡培他濱組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。表明阿帕替尼與卡培他濱聯(lián)合治療晚期TNBC患者的療效優(yōu)于卡培他濱單藥治療。兩組患者中，最常見的不良反應(yīng)為惡心嘔吐、手足綜合征、疲乏、中性粒細(xì)胞減少癥和白細(xì)胞減少癥，兩組患者上述不良反應(yīng)發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；聯(lián)合治療組患者的Ⅰ—Ⅱ級出血發(fā)生率明顯高于卡培他濱組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但Ⅰ—Ⅱ級出血是輕微且可控的不良反應(yīng)，因此，上述結(jié)果沒有臨床意義，且兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重出血(Ⅲ—Ⅳ級)。總之，與卡培他濱單藥治療相比，阿帕替尼與卡培他濱聯(lián)合治療并未增加患者的嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者對兩種治療方案均顯示出良好的耐受性。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱三線治療晚期TNBC，可以顯著改善患者的PFS、ORR和DCR，且患者耐受性良好。