大腸埃希菌血流感染治療方案的設(shè)計(jì)與優(yōu)化Δ

陳文倩，魯炳懷，杜雯雯，張 丹，張相林，李朋梅#

(1.中日友好醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100029； 2.中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100029)

大腸埃希菌(E.coli)是中日友好醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“該院”)院內(nèi)感染常見(jiàn)且重要的病原體之一，在2012年全國(guó)醫(yī)院感染監(jiān)測(cè)網(wǎng)綜合重癥加強(qiáng)護(hù)理病房醫(yī)院感染檢出病原菌中居第4位[1]。大腸埃希菌在2011年、2013年和2016年我國(guó)10個(gè)城市院內(nèi)獲得性血流感染病原菌分布中居首位(占32.6%)[2]；2014—2015年全國(guó)血流感染細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告中，大腸埃希菌占33.8%，居首位，產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended-spectrum beta-lactamase，ESBL)大腸埃希菌的檢出率為56.9%，其耐藥性也讓臨床用藥選擇面臨著巨大挑戰(zhàn)[3]。含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑和碳青霉烯類(lèi)是2類(lèi)重要的抗產(chǎn)ESBL大腸埃希菌的抗菌藥物，常用于重癥細(xì)菌性感染的經(jīng)驗(yàn)治療。β-內(nèi)酰胺類(lèi)為時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物，藥物濃度>最低抑菌濃度(MIC)時(shí)間占給藥間隔時(shí)間百分比(%T>MIC)是評(píng)價(jià)其抗菌效果的臨床療效指標(biāo)[4]。如何根據(jù)已有的抗菌藥物數(shù)據(jù)結(jié)合實(shí)際耐藥情況設(shè)計(jì)“量體裁衣”式的治療方案是每個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)所面對(duì)的重要問(wèn)題。隨著抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)(harmacokinetics，PK)/藥效學(xué)(pharmacodynamics，PD)理論的發(fā)展，臨床也出現(xiàn)了延長(zhǎng)滴注時(shí)間、兩步法等優(yōu)化給藥方案。蒙特卡洛模擬運(yùn)用已有的抗菌藥物在人體內(nèi)臨床研究的PK參數(shù)，結(jié)合抗菌藥物對(duì)致病菌的MIC，以PK/PD參數(shù)為目標(biāo)值，可以模擬多種臨床方案對(duì)若干“病例”的達(dá)標(biāo)概率(probability of target attainment， PTA)[5]。由于各醫(yī)療機(jī)構(gòu)致病菌譜及耐藥性存在差異，故制定方案應(yīng)“量體裁衣”。本研究以該院2018年血培養(yǎng)E.coli的藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果為依據(jù)，運(yùn)用蒙特卡洛軟件模擬計(jì)算臨床常用的抗E.coli藥物氨芐西林舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、美羅培南及亞胺培南多種給藥方案的PTA和累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)(cumulative fraction of response， CFR)，為該院合理使用抗菌藥物提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 臨床PK參數(shù)

亞胺培南西司他丁、美羅培南的PK參數(shù)來(lái)源于已發(fā)表的中國(guó)血流感染人群的文獻(xiàn)；哌拉西林他唑巴坦來(lái)自于健康人群的數(shù)據(jù)；氨芐西林舒巴坦因無(wú)中國(guó)人群的數(shù)據(jù)，故采用了國(guó)外人群的數(shù)據(jù)，具體見(jiàn)表1。

表1 4種抗E. coli藥物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Tab 1 Pharmacokinetic parameters of 4 kinds of anti-E. coli antibiotics

注：“—”表示暫無(wú)數(shù)據(jù)

Note：“—” means no data at present

1.2 臨床PD參數(shù)

收集該院2018年血培養(yǎng)中分離的非重復(fù)E.coli菌株共113株，采用Vitek-2 Compact全自動(dòng)分析系統(tǒng)及配套的藥物敏感試驗(yàn)卡測(cè)定4種抗菌藥物對(duì)E.coli的MIC，統(tǒng)計(jì)分析該院E.coli對(duì)4種抗菌藥物的敏感性，見(jiàn)表2。該院大腸埃希菌產(chǎn)ESBLs比例為18.6%(21/113)。

表2 4種抗E. coli藥物對(duì)E. coli的MICTab 2 MIC of E. coli to 4 kinds of anti-E. coli antibiotics

1.3 臨床治療方案設(shè)定

本研究中，抗E.coli方案的制訂依據(jù)2014年《中國(guó)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌感染應(yīng)對(duì)策略專(zhuān)家共識(shí)》的推薦[10]，再結(jié)合該院臨床實(shí)際使用情況，模擬了10種靜脈用藥方案：“氨芐西林舒巴坦3.0 g，每6 h給藥1次”；“哌拉西林他唑巴坦4.5 g，每8 h給藥1次”和“4.5 g，每6 h給藥1次”；“亞胺培南西司他丁0.5 g，每8 h給藥1次”、“0.5 g，每6 h給藥1次”、“1 g，每8 h給藥1次”和“1 g，每6 h給藥1次”；“美羅培南0.5 g，每8 h給藥1次”、“1 g，每8 h給藥1次”和“1 g，每6 h給藥1次”，滴注時(shí)間為0.5 h。

1.4 蒙特卡洛模擬

亞胺培南西司他丁運(yùn)用二房室穩(wěn)態(tài)模型，氨芐西林舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦和美羅培南運(yùn)用一房室穩(wěn)態(tài)模型，采用Oracle Crystal Ball(Ver. 11.1.2)軟件模擬計(jì)算10種抗E.coli方案的PTA和CFR，模擬5 000次。氨芐西林舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦以%T>MIC>50%為靶目標(biāo)，亞胺培南和美羅培南以%T>MIC>75%為靶目標(biāo)[4]。模擬時(shí)設(shè)定PK參數(shù)服從對(duì)數(shù)正態(tài)分布，服從均勻分布，MIC服從自定義分布。當(dāng)PTA或CFR≥90%時(shí)，則認(rèn)為該方案可獲得滿(mǎn)意的臨床療效[11-12]。

2 結(jié)果

2.1 E. coli血流感染的經(jīng)驗(yàn)治療方案情況

針對(duì)E.coli血流感染，當(dāng)前給藥方案中，“哌拉西林他唑巴坦4.5 g，每8 h給藥1次”、“哌拉西林他唑巴坦4.5 g，每6 h給藥1次”、“美羅培南0.5 g，每8 h給藥1次”、“美羅培南1 g，每8 h給藥1次”和“美羅培南1 g，每6 h給藥1次”的CFR≥90%，氨芐西林舒巴坦和亞胺培南西司他丁方案均不達(dá)標(biāo)，見(jiàn)表3。

表3 10種不同方案對(duì)E. coli血流感染患者的CFR(%)Tab 3 CFR values of 10 regimens of antibiotics against E. coli bloodstream infection(%)

2.2 E. coli血流感染的目標(biāo)治療情況

各方案中，“氨芐西林舒巴坦3 g，每6 h給藥1次”在MIC≤8 μg/ml時(shí)的PTA>90%；“哌拉西林他唑巴坦4.5 g，每8 h給藥1次”在MIC≤4 μg/ml時(shí)的PTA>90%，而“哌拉西林他唑巴坦4.5 g，每6 h給藥1次”則在MIC≤16 μg/ml時(shí)的PTA>90%；“亞胺培南西司他丁1 g，每6 h給藥1次”在MIC≤0.5 μg/ml時(shí)的PTA>90%，“亞胺培南西司他丁0.5 g，每6 h給藥1次”和“亞胺培南西司他丁1 g，每8 h給藥1次”在MIC≤0.25 μg/ml時(shí)的PTA>90%；“美羅培南0.5 g，每8 h給藥1次”在MIC≤1 μg/ml時(shí)的PTA>90%，“美羅培南1 g，每8 h給藥1次”在MIC≤2 μg/ml時(shí)PTA>90%，“美羅培南1 g，每6 h給藥1次”在MIC≤4 μg/ml時(shí)的PTA>90%，見(jiàn)圖1。

圖1 10種不同方案對(duì)E. coli血流感染患者的PTA(%)Fig 1 PTA values of 10 regimens of antibiotics against E. coli bloodstream infection(%)

3 討論

大腸埃希菌是院內(nèi)血流感染的重要致病菌，在該院血培養(yǎng)革蘭陰性菌致病菌中居第1位，與其他多中心研究結(jié)果類(lèi)似[2,13-15]；其中，產(chǎn)ESBL大腸埃希菌占18.6%，低于全國(guó)調(diào)查數(shù)據(jù)(30.1%)[3]。該院大腸埃希菌對(duì)氨芐西林舒巴坦的敏感率僅30.1%，對(duì)哌拉西林他唑巴坦、亞胺培南西司他丁和美羅培南的敏感率均>90%，略高于全國(guó)水平[3]。致病菌對(duì)抗菌藥物敏感是否就可以常規(guī)使用抗菌藥物方案？本研究首次運(yùn)用蒙特卡洛模擬的方法對(duì)該院常規(guī)治療方案進(jìn)行了評(píng)價(jià)，為該院合理制訂用藥方案提供了依據(jù)。

由表3可見(jiàn)，對(duì)該院懷疑E.coli導(dǎo)致血流感染的患者經(jīng)驗(yàn)選擇方案時(shí)，建議選擇“哌拉西林他唑巴坦4.5 g，每6/8 h給藥1次”或“美羅培南0.5/1/2 g，每8 h給藥1次”方案，不建議選擇亞胺培南西司他丁。由表2可見(jiàn)，雖然E.coli對(duì)美羅培南和亞胺培南西司他丁的敏感率均較高，但亞胺培南西司他丁(MIC90=1 μg/ml)對(duì)E.coli的MIC90卻是美羅培南(MIC90=0.25 μg/ml)的4倍，這就導(dǎo)致相同給藥方案的PTA相差較大，很可能導(dǎo)致不同的臨床預(yù)后，應(yīng)引起臨床的重視?！皝啺放嗄衔魉舅?.5 g，每6 h給藥1次”和“亞胺培南西司他丁1 g，每8 h給藥1次”的CFR類(lèi)似，提示提高頻次較提高單次劑量更易獲得理想的臨床療效，也從側(cè)面支持時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物應(yīng)注重給藥頻次。

由圖1可見(jiàn)，對(duì)E.coli導(dǎo)致的血流感染，在獲得各抗菌藥物的藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果后應(yīng)選擇PTA≥90%的方案。若氨芐西林舒巴坦對(duì)E.coli的MIC≤8 μg/ml時(shí)可選擇“3 g，每6 h給藥1次”；哌拉西林他唑巴坦對(duì)E.coli的MIC≤4 μg/ml時(shí)可選擇“4.5 g，每8 h給藥1次”方案，而MIC≤16 μg/ml時(shí)建議選擇“4.5 g，每6 h給藥1次”；亞胺培南西司他丁對(duì)E.coli的MIC≤0.5 μg/ml時(shí)可選擇“1 g，每6 h給藥1次”方案，MIC≤0.25 μg/ml時(shí)還可選擇“0.5 g，每6 h給藥1次”和“1 g，每8 h給藥1次”；美羅培南對(duì)E.coli的MIC≤1 μg/ml時(shí)可選擇“0.5 g，每8 h給藥1次”方案，在MIC增加到2 μg/ml時(shí)可選擇“1 g，每8 h給藥1次”方案，在MIC增加到4 μg/ml可選擇“1 g，每6 h給藥1次”方案。

蒙特卡洛模擬的結(jié)果對(duì)臨床用藥具有重要的參考意義，但仍需進(jìn)一步臨床實(shí)踐證實(shí)。本研究參考了亞胺培南西司他丁、美羅培南在血流感染患者中的PK數(shù)據(jù)，具有較好的臨床意義。哌拉西林他唑巴坦和氨芐西林舒巴坦因沒(méi)有合適的PK數(shù)據(jù)，故參考了健康人群和國(guó)外人群的數(shù)據(jù)。對(duì)于E.coli導(dǎo)致的血流感染，本研究?jī)H模擬了常規(guī)0.5 h滴注的給藥方案，對(duì)于亞胺培南西司他丁可選擇延長(zhǎng)滴注時(shí)間來(lái)增加f%T>MIC的PTA，已有一些學(xué)者進(jìn)行了模擬，滴注時(shí)間延長(zhǎng)至3 h可明顯提高PTA[11]。

綜上所述，該院10種抗E.coli血流感染方案中，經(jīng)驗(yàn)治療可選擇“哌拉西林他唑巴坦4.5 g，每8/6 h給藥1次”和“美羅培南0.5/1/2 g，每8 h給藥1次”方案。目標(biāo)治療可根據(jù)MIC選擇方案。