超分子水楊酸聯(lián)合米諾環(huán)素治療玫瑰痤瘡臨床療效分析

何淑娟 夏君 胡光蕾

[摘要]目的：采取自身對照研究，評價局部外用30%超分子水楊酸聯(lián)合米諾環(huán)素治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡療效及耐受性，同時觀察其對皮膚屏障功能的影響。方法：選擇30例診斷為丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者，隨機選取半側面部作為實驗側（E-side），在口服米諾環(huán)素（50mg，1次/d）基礎上，外用30%超分子水楊酸治療，間隔1周治療1次，共計4次，并聯(lián)合使用保濕劑（2次/d）;另一側作為對照側（C-side），單用保濕劑（2次/d）。分別于每次治療前及治療后1周由同一醫(yī)師對面部兩側分別進行綜合評分，包括紅斑評分及丘疹膿皰評分。使用無創(chuàng)皮膚檢測儀分別測定面部兩側皮膚含水量、紅斑指數(shù)、經(jīng)皮水分丟失量;使用VISIA皮膚檢測儀對面部兩側分別進行紅斑測定;每次治療前采集患者正側面部照片，并記錄用藥期間不良反應。結果：共納入患者30例，其中21例完成了試驗，實驗側整體療效優(yōu)于對照側，與對照側比較，能更早地改善丘疹膿皰及紅斑。4周治療結束后實驗側丘疹膿皰評分、VISIA紅斑分值、紅斑指數(shù)及TEWL改善均優(yōu)于對照側，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩側治療4周后，角質層含水量均有所上升，但較治療前無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。不良反應主要表現(xiàn)為外用藥時一過性刺痛、發(fā)紅、用藥期間皮膚干燥、輕至中度脫屑，經(jīng)冷敷、加強保濕處理后，不良反應均可消失。結論：30%超分子水楊酸聯(lián)合米諾環(huán)素治療玫瑰痤瘡，能夠最大程度地減輕患者慢性炎癥反應，有助于丘疹膿皰及紅斑的改善，同時在治療早期階段可促進皮膚屏障功能的修復，因此可成為臨床上治療玫瑰痤瘡的新選擇。

[關鍵詞]玫瑰痤瘡;米諾環(huán)素;水楊酸;皮膚屏障功能;紅斑

[中圖分類號]R758.73+3 ? ?[文獻標志碼]A ? ?[文章編號]1008-6455（2019）07-0014-05

Clinical Efficacy of Supramolecular Salicylic Acid Combined with Minocycline in the Treatment of Rosacea

HE Shu-juan，XIA Jun，HU Guang-lei，HU Die，ZENG Wei-hui

（Department of Dermatology，the Second affiliated Hospital of Xian Jiaotong University，Xi`an 710000，Shaanxi，China）

Abstract： Objectives ?The trail was designed as a split-face study to evaluate the efficacy and skin tolerance of combined application of 30% salicylic acid and minocycline for papulopustular rosacea. The effect of 30% salicylic acid on skin barrier function of patients with rosacea was also evaluated. Methods ?Thirty patients diagnosed as papulopustular rosacea were enrolled to this study. All the patients were instructed to take oral minocycline 50mg per day， combined with the medical moisturizing cream， twice per day. 30% salicylic acid was applied to the randomly allocated half-side of face（E-side）for four times at 1 week interval. The other side was noted as C-side. Clinical evaluation， along with the red value taken by VISIA complexion analysis system， the score of skin moisture， erythema index and transdermal water loss（TEWL）taken by Skin non-invasive detector were obtained at baseline and one week after each salicylic acid treatment. Side effects during the treatment were also recorded. Results ?21 of the 30 subjects had completed this study. The overall curative effect on salicylic acid （SA） treatment side （E-side） is superior to control side （C-side）. Remarkable differences of the score of papules and pustules，VISIA red value， erythema index， and TEWL were observed by the end of the therapy between E-side and C-side （P<0.05）. The score of papules and VISIA red value decreased significantly on E-side at 2nd week while at 4th week on C-side （P>0.05）. All the side effects were mild and transient. Conclusion ?This study investigated that 50mg minocycline per day combined with 30% salicylic acid can minimize inflammation in rosacea patients and help facilitate the reduction of ?erythema， papules and pustules. Four-time weekly treatment with 30% salicylic acid can also improve skin barrier at early course of treatment. So salicylic acid could be a new choice for rosacea treatment.

Key words： rosacea; minocycline; salicylic acid; skin barrier function; erythema

玫瑰痤瘡是一種慢性皮膚炎癥性疾病，根據(jù)美國玫瑰痤瘡專家協(xié)會（NRSEC）制定的分類標準分為紅斑型、丘疹膿皰型、鼻贅型、眼型四種亞型[1]。臨床表現(xiàn)以暫時性或持久性紅斑、炎性丘疹膿皰、毛細血管擴張最為多見，其病程長，容易復發(fā)，且發(fā)病機制尚不明確，目前主要認為有局部免疫系統(tǒng)功能紊亂、微生物感染、紫外線輻射、皮膚屏障功能破壞、神經(jīng)性失調等幾種機制[2]。針對不同可能的發(fā)病機制，其治療方法也十分繁多，被FDA認證的有局部外用磺胺醋酰鈉、甲硝唑、壬二酸及α受體激動劑及口服四環(huán)素類抗生素，此外，近年來局部外用鈣調磷酸酶抑制劑、伊維菌素、維甲酸類制劑及口服β受體拮抗劑、異維A酸等也被證實有一定的療效[3]，但均易復發(fā)，且存在不同程度的不良反應。本研究旨在探討在傳統(tǒng)治療藥物米諾環(huán)素的基礎上加用30%新型超分子水楊酸對丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的療效、安全性及對皮膚屏障功能的影響。

1 ?資料和方法

1.1 一般資料：入選30例確診為面部玫瑰痤瘡丘疹膿皰型患者，自愿參加本實驗并簽署知情同意書。其中男3例，女27例，年齡20～59歲，平均（37.24±10.92）歲，病程3個月～13年，平均（26.86±35.93）個月。

1.2 納入及排除標準：納入標準：根據(jù)NRSEC制定的標準診斷為紅斑毛細血管擴張期、丘疹膿皰期玫瑰痤瘡者;同意進行半側臉對照試驗者，年齡18～60歲;患者本人已簽署知情同意書。

排除標準：對研究制劑任何成分過敏者;妊娠或哺乳期婦女;口服避孕藥者;面部過敏性皮炎及其他急性炎癥者;年齡<18歲或>60歲者;有精神因素、吸煙、酗酒者;高溫或極端環(huán)境作業(yè)者;依從性差不能及時復診者。

1.3 治療方法：①患者給予口服米諾環(huán)素50mg，1次/d;外用醫(yī)學保濕劑，早晚各1次;②每隔1周到門診進行藥物治療：于門診自行清潔面部，安靜休息15min，隨機選取半側面部作為實驗側，另一側為對照側，于實驗側外用30%超分子水楊酸。擠出適量凝膠，均勻涂于面部皮損處（避開眼周及唇周等敏感部位），輕柔劃圈按摩，停留5min后，觀察皮損處是否出現(xiàn)白霜反應，如出現(xiàn)白霜反應，用清水沖洗實驗側，若未出現(xiàn)白霜反應，使用保濕噴霧濕潤皮膚表面后，繼續(xù)劃圈按摩以促進藥物吸收，重復上述步驟2～3次，直至皮損處出現(xiàn)白霜反應，用清水沖洗干凈后給予冰袋間斷冷敷0.5h;③治療期間停用一切化妝品及其他含有乙醇制劑、香料、色素等成分的護膚品，嚴格使用醫(yī)用保濕劑;療程共計4周。

1.4 觀察指標：①醫(yī)師主觀評分：在每次治療前由同一醫(yī)師根據(jù)皮損情況（紅斑、丘疹、膿皰）對面部兩側分別進行評分;②VISIA皮膚檢測儀測定面部兩側紅斑分值;③無創(chuàng)皮膚檢測儀（Cortex，Dermalab）測定面部兩側皮膚含水量（各取面部對稱部位固定8個點測量后取平均值）與紅斑指數(shù)（各取面部對稱部位固定5個點測量后取平均值），經(jīng)皮水分丟失量（TEWL，各取面部對稱部位固定4個點測量后取平均值）。

1.5 療效判定標準：總積分下降指數(shù)=（治療前-治療后）總積分/治療前總積分×100%。治愈：總積分下降指數(shù)>90%;顯效：總積分下降指數(shù)為51%～89%;好轉：總積分下降指數(shù)為20%～50%;無效：總積分下降指數(shù)<20%。治愈加有效率以治愈加顯效計。醫(yī)師主觀評分標準見表1。

2 ?結果

2.1 患者基本情況：共納入30例患者，其中21例（女性19例、男性2例）完成了為期4周的試驗，其余9例中有4例因不能按時就診，有2例因外用水楊酸后出現(xiàn)原有紅斑加重而拒絕半側臉治療、另外3例不明原因失訪而退出試驗。實驗側為左側面部者9例，右側面部12例。

2.2 治療效果：實驗側整體療效優(yōu)于對照側，差異無統(tǒng)計學意義，患者面部兩側療效對比見表2。

2.3 面部兩側丘疹膿皰及紅斑評分比較：實驗側治療1周后丘疹膿皰評分和紅斑評分顯著下降;對照側治療1周后出現(xiàn)紅斑評分顯著下降，治療2周后丘疹膿皰評分出現(xiàn)顯著下降，說明實驗側較對照側在改善丘疹膿皰方面起效更快。4周治療結束后實驗側丘疹膿皰評分低于對照側，差異有統(tǒng)計學意義（Z=-2.646，P<0.05），兩側紅斑評分無明顯差異。見表3。全面部及兩側面部治療前及每次治療后效果對比見圖1。

2.4 兩側紅斑絕對分值、紅斑指數(shù)及TEWL比較：紅斑癥狀評估采用VISIA皮膚圖像檢測的紅斑絕對分值和無創(chuàng)皮膚檢測儀的紅斑指數(shù)兩個指標，實驗側在治療1周后VISIA紅斑分值、紅斑指數(shù)及TEWL出現(xiàn)顯著下降，對照側在治療1周后TEWL顯著下降，2周后出現(xiàn)紅斑分值顯著下降。4周治療結束后實驗側VISIA紅斑分值及紅斑指數(shù)均低于對照側（Z=-2.138，P<0.05;Z=-3.876，P<0.01），說明實驗側在改善紅斑方面優(yōu)于對照側。同時，實驗側TEWL低于對照側（Z=-2.624，P<0.01），說明水楊酸治療有助于恢復皮膚屏障功能。見表4。

2.5 皮膚含水量比較：皮膚含水量評估采用了無創(chuàng)皮膚檢測儀測定角質層含水量，在治療第4周結束后，實驗側含水量為232.1±48.9，對照側含水量為243.0±47.5，較治療前無顯著性差異，兩側比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.6 不良反應：用藥期間，有1例患者口服米諾環(huán)素后出現(xiàn)輕微頭暈癥狀，經(jīng)休息后緩解，所有患者在使用水楊酸過程中均有短暫刺痛感，持續(xù)約2min后可自行消失;6例患者用藥期間皮膚干燥，2例患者外用藥后出現(xiàn)皮膚脫屑，囑加強外用醫(yī)學保濕劑后，癥狀可即刻緩解;2例患者出現(xiàn)外用藥后即刻局部紅斑加重，囑清洗藥物后加強間斷冷敷與保濕，癥狀可于24h內完全緩解。在后續(xù)治療中減少按摩次數(shù)，縮短藥物在皮膚的停留時間后，不良反應未再出現(xiàn)。

3 ?討論

玫瑰痤瘡為一種慢性損容性皮膚病，其中紅斑型和丘疹膿皰型最為常見，臨床表現(xiàn)為經(jīng)常出現(xiàn)的一過性發(fā)紅或局限于面中部的持久性紅斑，以及紅斑基礎上的炎性丘疹和膿皰。目前研究表明皮膚局部免疫功能失調、血管功能紊亂、微生物感染及紫外線照射等各種可能的發(fā)病機制共同導致了玫瑰痤瘡慢性炎癥反應的發(fā)生，其組織病理學主要表現(xiàn)為表皮內非特異性炎性浸潤[2，4-6]。另外，近年來發(fā)現(xiàn)皮膚屏障功能在玫瑰痤瘡的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，皮膚屏障功能受損會導致外界刺激因子容易侵入表皮和真皮，加重炎癥反應，反過來進一步破壞皮膚屏障，使皮膚脂質減少，經(jīng)皮膚水分丟失量（TEWL）增加，角質層含水量減少，pH值升高[7-9]，導致惡性循環(huán)，因此人們越來越重視皮膚屏障修復對于治療玫瑰痤瘡的關鍵作用。

低劑量即亞抗菌劑量的四環(huán)素類藥物對于紅斑期及丘疹膿皰期玫瑰痤瘡有顯著療效，同時減少了不良反應[10]，米諾環(huán)素為半合成的第2代四環(huán)素類抗生素，其毒性小，安全性高，臨床上常以100mg/d劑量用于治療玫瑰痤瘡，也有文獻報道使用45mg/d劑量治療玫瑰痤瘡[11]。在臨床觀察中，50mg/d米諾環(huán)素對于治療玫瑰痤瘡同樣具有較好的療效，并且不良反應發(fā)生率更低。因此，本試驗采用50mg/d的米諾環(huán)素來觀察其對丘疹膿皰期玫瑰痤瘡的療效。

水楊酸即鄰羥基苯甲酸，是一種植物體內產(chǎn)生的簡單酚類化合物，局部外用水楊酸制劑被用來治療各種皮膚病。水楊酸具有脂溶性，能深入毛囊皮脂腺溶解脂質，通過破壞細胞間連接達到角質剝脫作用。有研究顯示，30%的水楊酸在剝脫角質層細胞后24h內，表皮基底細胞處于S期的細胞數(shù)量明顯增多，角質層在48h內逐漸增厚，并未發(fā)現(xiàn)其他退行性或炎性改變[12]。在另一項小鼠試驗中發(fā)現(xiàn)，30%水楊酸在移除包含有不成熟角質套膜（CEs）的角質層同時會刺激表皮基底層成熟、穩(wěn)固的CEs重建，使角化過程正?；虼?0%水楊酸可以幫助建立健康的角質層，修復受損的皮膚屏障[13]。同時水楊酸的局部抗炎癥作用，相等于保泰松或消炎痛的63%～66%，阿司匹林的77%左右，氫化可的松的82%左右，可以減輕慢性炎癥反應[14]。水楊酸還具有廣譜抗細菌和真菌作用[15]，水楊酸具有吸光性能，其分子結構中的芳香苯環(huán)可以將紫外線轉化為更長的波長后以熱量形式散發(fā)[16]，從而減少紫外線對皮膚的損害。綜上所述，水楊酸治療玫瑰痤瘡是一種安全、有效的手段，傳統(tǒng)的水楊酸制劑以乙醇等溶劑制備，在使用時加重對受損皮膚的刺激，而超分子水楊酸采用創(chuàng)新性的水凝膠技術，不添加任何有機溶劑，將水楊酸以超分子形式溶解于水中，涂布于皮膚后，緩慢釋放有效成分，在清洗之后仍持續(xù)作用于表皮，提高了生物利用度，同時安全性更高，減少了乙醇等有機溶劑對皮膚屏障功能的破壞[17-18]。

本研究采用醫(yī)師主觀評分、VISIA圖像采集及無創(chuàng)皮膚檢測來評估治療療效，美國VISIA皮膚檢測儀是一種皮膚圖像分析系統(tǒng)，利用白光、紫外光、橫截面偏振光對患者不同皮膚特征進行定量分析。其中，紅斑絕對分值與紅斑的嚴重程度成正相關[19]，無創(chuàng)皮膚檢測儀用來檢測皮膚紅斑指數(shù)、經(jīng)皮水分丟失（TEWL）及角質層含水量，其中紅斑指數(shù)反應皮膚血紅素含量，TEWL反應水分散失的情況，其分值與屏障功能受損的嚴重程度成正相關[20-21]。

本研究中實驗側顯效例數(shù)大于對照側，整體療效優(yōu)于對照側，但差異無統(tǒng)計學意義，考慮為樣本量較少及兩側治愈例數(shù)均只有1例所致。與對照側相比，試驗側面部丘疹膿皰以及紅斑的改善起效更快、效果更明顯，這得益于水楊酸的局部抗炎作用。雖然治療結束后兩側紅斑評分無明顯差異，但VISIA及無創(chuàng)皮膚檢測儀檢測的紅斑相關指標均有顯著差異，因此有理由相信水楊酸的應用對于遠期療效有益，并有助于減少紅斑復發(fā)，同時，單用米諾環(huán)素聯(lián)合保濕劑可以降低TEWL，改善皮膚屏障功能，而聯(lián)合外用水楊酸可以加速皮膚屏障的修復。治療后面部兩側角質層含水量上升，可能與實驗期間患者加強保濕有關，且角質層含水量易受環(huán)境溫度與濕度、患者皮膚清潔狀態(tài)等多種外界因素影響，暫不能定論該治療對角質層含水量無影響的結論。由此可見，水楊酸的聯(lián)合應用，可以最大程度地減輕玫瑰痤瘡的慢性炎癥反應，在治療早期即可減少面部丘疹膿皰數(shù)量，減輕面部紅斑，同時通過剝脫脆弱、不成熟的角質套膜，促進成熟健康角質套膜的構建，在治療早期階段促進皮膚屏障功能的修復，阻擋各種有害刺激因素的侵入，提高療效。用藥期間出現(xiàn)的不良反應均為短暫的、一過性的輕微反應，患者均耐受良好。

綜上所述，口服米諾環(huán)素（50mg/d）聯(lián)合外用30%超分子水楊酸治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡療效確切，耐受性良好，優(yōu)于單用米諾環(huán)素治療，可以成為臨床上綜合治療玫瑰痤瘡的新選擇。但由于本次研究納入病例數(shù)較少，觀察周期較短。因此，需要大樣本量和較長觀察周期進一步證實其遠期療效及安全性。

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[收稿日期]2018-12-11

本文引用格式：何淑娟，夏君，胡光蕾，等.超分子水楊酸聯(lián)合米諾環(huán)素治療玫瑰痤瘡臨床療效分析[J].中國美容醫(yī)學，2019，28（7）：14-18.