右美托咪定對(duì)60歲以上骨科手術(shù)患者術(shù)后譫妄的影響

俞紅麗 陳明慧 孫世宇 齊 慧 傅舒昆 林福清

譫妄是一種以暫時(shí)性意識(shí)水平降低、認(rèn)知功能障礙為主要特征的神經(jīng)功能紊亂狀態(tài)，也是老年骨科手術(shù)患者術(shù)后常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。譫妄發(fā)生后可導(dǎo)致意外拔管、墜床等事件的發(fā)生，也可使術(shù)后近期和遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高、住院時(shí)間延長(zhǎng)、住院費(fèi)用增加[1]。術(shù)后譫妄的發(fā)生機(jī)制尚不明確，患者的年齡、手術(shù)類型、術(shù)中麻醉和鎮(zhèn)靜情況、手術(shù)并發(fā)癥等均與譫妄的發(fā)生有一定的相關(guān)性。研究[2]顯示，老年骨科手術(shù)患者術(shù)后譫妄的發(fā)生率高，給予有效的心腦組織保護(hù)、積極的抗炎治療可降低術(shù)后譫妄的發(fā)生。右美托咪定屬于α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，可起到鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制炎性反應(yīng)、保護(hù)神經(jīng)、維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定等作用[3]。本研究將右美托咪定用于60歲以上骨科手術(shù)患者圍術(shù)期，旨在探討右美托咪定對(duì)預(yù)防術(shù)后譫妄發(fā)生的應(yīng)用價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院2015年6月—2016年8月收治的擇期行骨科非腫瘤手術(shù)治療的120例60歲以上患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)Ⅰ至Ⅲ級(jí)；② 年齡60～90歲，性別不限；③ 術(shù)前簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分>24分。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 合并嚴(yán)重心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、精神和神經(jīng)系統(tǒng)疾??；② 嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全；③ 長(zhǎng)期使用鎮(zhèn)靜藥或其他精神類藥物；④ 有異常麻醉手術(shù)恢復(fù)史；⑤ 近6個(gè)月內(nèi)有卒中史；⑥ 術(shù)前酗酒、長(zhǎng)期失眠、軀體功能嚴(yán)重下降。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。將患者根據(jù)入院先后順序編號(hào)，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為術(shù)中術(shù)后右美組、術(shù)中右美組和對(duì)照組，每組40例。

1.2 方法 所有患者均不使用術(shù)前藥，入手術(shù)室后常規(guī)監(jiān)測(cè)血壓、心電圖、脈搏血氧飽和度(SpO2)等指標(biāo)，給予面罩吸氧。開放外周靜脈通道，并輸注乳酸林格液。3組患者均于麻醉誘導(dǎo)前進(jìn)行神經(jīng)阻滯麻醉。術(shù)中術(shù)后右美組、術(shù)中右美組于麻醉誘導(dǎo)前，給予右美托咪定0.5 μg/kg負(fù)荷量，經(jīng)靜脈泵10 min以上泵注完畢，隨后予舒芬太尼0.4 μg/kg+丙泊酚1.5 mg/kg+順阿曲庫(kù)銨2 mg/kg進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，置入喉罩，術(shù)中吸入七氟烷0.7最低肺泡有效濃度(MAC)維持麻醉，術(shù)中給予右美托咪定0.3 μg/kg直至手術(shù)縫皮結(jié)束；對(duì)照組將右美托咪定改為等量0.9%氯化鈉溶液。3組術(shù)后均予患者靜脈自控鎮(zhèn)痛(PICA)，術(shù)中右美組、對(duì)照組鎮(zhèn)痛泵用藥為酒石酸布托啡諾注射液(商品名為諾揚(yáng))0.2 mg/kg，術(shù)中術(shù)后右美組為酒石酸布托啡諾注射液0.15 mg/kg+右美托咪定100 μg。必要時(shí)給予麻黃素將血壓波動(dòng)維持在基礎(chǔ)值的20%以內(nèi)，若發(fā)生高血壓(平均動(dòng)脈壓相對(duì)于基礎(chǔ)值升高>20%)則靜脈注射尼卡地平；若發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩(心率<50次/min)則靜脈注射阿托品，發(fā)生心動(dòng)過(guò)速(心率>100次/min)則靜脈注射艾司洛爾。

1.3 觀察指標(biāo) ① 麻醉恢復(fù)指標(biāo)：記錄3組患者的自主呼吸恢復(fù)時(shí)間、拔除氣管導(dǎo)管時(shí)間(拔管時(shí)間)、定向力恢復(fù)時(shí)間、Aldrete評(píng)分≥9分時(shí)間。② 血管活性藥物用量：記錄術(shù)中麻黃素、阿托品、尼卡地平和艾司洛爾等血管活性藥物用量。③ 不良事件：統(tǒng)計(jì)3組患者術(shù)中術(shù)后心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、高血壓等不良事件發(fā)生情況，并記錄術(shù)中血管活性藥物用量。④ 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：在入手術(shù)室時(shí)(T0)、右美托咪定負(fù)荷量或0.9%氯化鈉溶液泵注后(T1)、放置喉罩后(T2)、手術(shù)開始(T3)、術(shù)畢拔除喉罩后(T4)、出手術(shù)室時(shí)(T5)各時(shí)間點(diǎn)，記錄3組患者的心率、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、SpO2。⑤ 鎮(zhèn)靜情況：記錄3組患者術(shù)后1、6、24、48 h的Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分，1分為不安靜，2分為安靜合作，3分為嗜睡但可聽從指令，4分為處于睡眠狀態(tài)但能喚醒，5分為呼吸反應(yīng)遲鈍，6分為處于深睡狀態(tài)且呼喚不醒，其中1分為鎮(zhèn)靜不滿意，2～4分為鎮(zhèn)靜滿意，5～6分為鎮(zhèn)靜過(guò)度。⑥疼痛情況：記錄3組患者術(shù)后1、6、24、48 h的Price-Henry疼痛評(píng)分，0分為咳嗽無(wú)痛，1分為咳嗽有疼痛，2分為安靜無(wú)痛但深呼吸有疼痛，3分為靜息有輕微疼痛但可忍受，4分為靜息有劇烈疼痛且無(wú)法忍受。⑦ 譫妄：在麻醉蘇醒期和術(shù)后1～4 d采用譫妄評(píng)定法(CAM)評(píng)估3組患者術(shù)后譫妄發(fā)生情況。CAM量表包括4項(xiàng)：意識(shí)狀態(tài)的急性改變，病情反復(fù)波動(dòng)；注意力不集中或不注意；思維紊亂；意識(shí)障礙。存在前兩項(xiàng)加上后兩項(xiàng)中任意1項(xiàng)，即為CAM陽(yáng)性，表示存在譫妄。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料 3組間患者的性別構(gòu)成、年齡、體重、麻醉時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、液體入量、術(shù)中出血量、尿量的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)，見表1。

表1 3組患者的臨床資料比較 (N=40)

2.2 麻醉恢復(fù)指標(biāo)比較 3組患者間自主呼吸恢復(fù)時(shí)間、拔管時(shí)間、定向力恢復(fù)時(shí)間和Aldrete評(píng)分≥9分時(shí)間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)，見表2。

表2 3組患者的麻醉恢復(fù)指標(biāo)比較

2.3 血管活性藥物用量比較 術(shù)中術(shù)后右美組和術(shù)中右美組的阿托品用量顯著多于對(duì)照組(P值均<0.05)，尼卡地平用量顯著少于對(duì)照組(P值均<0.05)，前兩組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。3組間麻黃素和艾司洛爾用量的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。見表3。

表3 3組患者血管活性藥物用量比較

與對(duì)照組比較：①P<0.05

2.4 不良事件發(fā)生情況比較 術(shù)中術(shù)后右美組發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩2例(5.0%)，低血壓和高血壓各1例(2.5%)，無(wú)低氧血癥病例；術(shù)中右美組發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩1例(2.5%)，低血壓2例(5.0%)，無(wú)高血壓和低氧血癥病例；對(duì)照組發(fā)生低血壓和低氧血癥各1例(2.5%)，高血壓4例(10.0%)，無(wú)心動(dòng)過(guò)緩病例。3組間心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、高血壓和低氧血癥等不良事件發(fā)生率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。

2.5 不同時(shí)間點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo)比較 術(shù)中術(shù)后右美組和術(shù)中右美組T1至T5時(shí)間點(diǎn)的心率、SBP、DBP均顯著低于同組T0時(shí)間點(diǎn)(P值均<0.05)，兩組T1至T5時(shí)間點(diǎn)各血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)均平穩(wěn)。對(duì)照組T1、T3和T4時(shí)間點(diǎn)的心率，以及T1至T3時(shí)間點(diǎn)的SBP和DBP均顯著低于同組T0時(shí)間點(diǎn)(P值均<0.05)。術(shù)中術(shù)后右美組和術(shù)中右美組T2、T4和T5時(shí)間點(diǎn)的心率，T2時(shí)間點(diǎn)的SBP，以及T4和T5時(shí)間點(diǎn)的DBP均顯著低于對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)(P值均<0.05)。3組內(nèi)和各組間SpO2的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。見表4。

表4 3組患者不同時(shí)間點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo)變化情況比較

1 mmHg=0.133 kPa；與同組T0時(shí)間點(diǎn)比較：①P<0.05；與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較：②P<0.05

2.6 術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分和Price-Henry疼痛評(píng)分比較 術(shù)中術(shù)后右美組術(shù)后6、24、48 h的Price-Henry疼痛評(píng)分均顯著低于同組術(shù)后1 h(P值均<0.05)，且逐漸降低，組內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)間Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。術(shù)中右美組和對(duì)照組術(shù)后6、24、48 h的Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分均顯著低于同組術(shù)后1 h(P值均<0.05)，Price-Henry疼痛評(píng)分均顯著高于同組術(shù)后1 h(P值均<0.05)。術(shù)中術(shù)后右美組術(shù)后6、24、48 h的Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分均顯著高于對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)(P值均<0.05)，Price-Henry疼痛評(píng)分均顯著低于對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)(P值均<0.05)。見表5。

表5 3組患者術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分和Price-Henry疼痛評(píng)分比較 分)

與同組術(shù)后1 h比較：①P<0.05；與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較：②P<0.05

2.7 麻醉蘇醒期和術(shù)后1～4 d譫妄發(fā)生率比較 術(shù)中術(shù)后右美組和術(shù)中右美組麻醉蘇醒期均無(wú)發(fā)生譫妄病例，對(duì)照組麻醉蘇醒期發(fā)生譫妄1例(2.5%)，3組間麻醉蘇醒期譫妄發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)中術(shù)后右美組、術(shù)中右美組和對(duì)照組術(shù)后1～4 d分別發(fā)生譫妄1、3、8例，譫妄發(fā)生率分別為2.5%、7.5%和20.0%，術(shù)中術(shù)后右美組術(shù)后1～4 d的譫妄發(fā)生率顯著低于術(shù)中右美組和對(duì)照組(P值均<0.05)。

3 討 論

Hempenius等[4]的研究結(jié)果顯示，10%～50%的老年手術(shù)患者術(shù)后發(fā)生譫妄，這與電解質(zhì)紊亂、缺血缺氧、感染、咪達(dá)唑侖類精神藥物的使用、器官衰竭等多種因素有關(guān)。譫妄的發(fā)生不僅會(huì)導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)，也提高了患者近期、遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率和病死率。近年來(lái)，大量研究[5]結(jié)果表明，右美托咪定預(yù)防術(shù)后譫妄的效果滿意。右美托咪定可起到劑量依賴性鎮(zhèn)痛、催眠、鎮(zhèn)靜、抑制交感神經(jīng)活性等作用，對(duì)心血管系統(tǒng)可發(fā)揮雙相調(diào)節(jié)作用，使用后最初可使外周血管收縮，導(dǎo)致血壓暫時(shí)性上升，并反射性誘發(fā)心動(dòng)過(guò)緩，這主要是由右美托咪定直接激動(dòng)突觸后α2腎上腺素能受體而引發(fā)；持續(xù)輸注可導(dǎo)致低血壓的發(fā)生，其原因在于交感神經(jīng)的興奮性下降，迷走神經(jīng)沖動(dòng)增強(qiáng)引起血管舒張[6-8]。本研究中術(shù)中術(shù)后右美組和術(shù)中右美組均給予右美托咪定0.5 μg/kg負(fù)荷量，輸注時(shí)間在10 min以上，有效防止了一過(guò)性高血壓的發(fā)生。雖然右美托咪定并不直接作用于心肌，但可通過(guò)增加后負(fù)荷、減慢心率，進(jìn)而減少心輸出量[9]。本研究中，3組患者各項(xiàng)麻醉恢復(fù)指標(biāo)、不良事件發(fā)生率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明使用右美托咪定安全性高，不會(huì)造成呼吸抑制。

右美托咪定為高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，可起到中樞性抗交感作用，產(chǎn)生近似于自然睡眠狀態(tài)的鎮(zhèn)靜效果，臨床常將其用于ICU患者的鎮(zhèn)靜處理[10]。陳曉梅等[11]通過(guò)分析顱內(nèi)腫瘤手術(shù)患者圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)變化的情況發(fā)現(xiàn)，右美托咪定能有效抑制血清S100β蛋白水平的上升。S100β是譫妄和阿爾茲海默癥的敏感標(biāo)志物，血清S100β蛋白水平的升高與術(shù)后譫妄、認(rèn)知功能障礙的發(fā)生密切相關(guān)。盡管譫妄的發(fā)生機(jī)制目前仍未完全清楚，但大腦缺血缺氧導(dǎo)致的中樞神經(jīng)組織氧供需平衡障礙、代謝失衡是譫妄發(fā)生的重要原因。當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)功能障礙、神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)異常，可引起一系列神經(jīng)功能紊亂癥狀，患者的認(rèn)知和行為發(fā)生改變，引起譫妄。因此，保持良好的腦組織氧供和血供有助于保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)正常的生理功能[12]。而右美托咪定之所以能降低術(shù)后譫妄的發(fā)生率，其機(jī)制在于其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周的α2腎上腺素能受體起到高選擇性激動(dòng)作用，降低交感神經(jīng)興奮性，促使應(yīng)激狀態(tài)下升高的血壓下降、心率減慢，減少皮質(zhì)醇的釋放，維持術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定性和良好的腦灌注，能有效減少術(shù)后譫妄的發(fā)生[13]。杜寧等[14]的研究還顯示，右美托咪定可降低術(shù)中、術(shù)后血液乳酸值，乳酸值可反映組織灌注和氧合狀況，可見，右美托咪定能保護(hù)老年骨科手術(shù)患者的循環(huán)功能。

本研究中，術(shù)中術(shù)后右美組和術(shù)中右美組于麻醉誘導(dǎo)前給予右美托咪定0.5 μg/kg負(fù)荷量，并于術(shù)中給予右美托咪定0.3 μg/kg維持至手術(shù)縫皮結(jié)束，自右美托咪定負(fù)荷量泵注后開始至出手術(shù)室時(shí)，患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)心率、SBP、DBP均穩(wěn)定地維持在較低水平，而泵注等量0.9%氯化鈉溶液的對(duì)照組，術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)出現(xiàn)了明顯波動(dòng)。此外，術(shù)中術(shù)后右美組和術(shù)中右美組的尼卡地平用量均顯著少于對(duì)照組。上述結(jié)果提示，術(shù)中使用右美托咪定有助于維持患者的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定[15-16]。本研究中，術(shù)中術(shù)后右美組在術(shù)后鎮(zhèn)痛泵用藥中加入了右美托咪定，術(shù)中右美組未加，結(jié)果顯示，術(shù)中術(shù)后右美組術(shù)后1～4 d的譫妄發(fā)生率僅為2.5%，顯著低于術(shù)中右美組的7.5%和對(duì)照組的20.0%，提示術(shù)后持續(xù)使用右美托咪定有助于降低術(shù)后譫妄發(fā)生率。而通過(guò)對(duì)比3組術(shù)后1、6、24、48 h時(shí)的Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分和Price-Henry疼痛評(píng)分發(fā)現(xiàn)，術(shù)中術(shù)后右美組術(shù)后6、24、48 h的Price-Henry疼痛評(píng)分逐漸下降，均顯著低于同組術(shù)后1 h，Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分無(wú)明顯變化；術(shù)中術(shù)后右美組術(shù)后6、24、48 h的Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分和Price-Henry疼痛評(píng)分均顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示術(shù)后持續(xù)使用右美托咪定可有效減輕患者的疼痛程度，避免患者因疼痛引起躁動(dòng)不安。

綜上所述，右美托咪定可有效維持60歲以上骨科手術(shù)患者術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定性，減輕術(shù)后疼痛程度，以及降低術(shù)后譫妄發(fā)生率，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。