單劑氯胺酮抗抑郁治療對(duì)心率、血壓和血氧飽和度的影響☆

房捷欣 肖樂(lè) 朱雪泉 王剛 馮若冰 胡永東○☆

近年研究發(fā)現(xiàn)，亞麻醉劑量（0.2～0.5 mg/kg）氯胺酮具有快速顯著的抗抑郁作用[1-2]。其抗抑郁治療的安全性，尤其是對(duì)心率、血壓、血氧飽和度等主要生命體征的影響日益受到重視。有報(bào)道認(rèn)為氯胺酮可能會(huì)引起心率、血壓變化，并可能導(dǎo)致治療終止[1-4]，但相關(guān)研究尚不足，尤其國(guó)內(nèi)較少相關(guān)研究。本研究利用已有臨床研究項(xiàng)目數(shù)據(jù)庫(kù)，評(píng)估單次亞麻醉劑量氯胺酮靜脈點(diǎn)滴抗抑郁治療對(duì)重性抑郁障礙（major depressive disorder,MDD）患者心率、血壓和血氧飽和度的影響，以期進(jìn)一步評(píng)估氯胺酮抗抑郁治療的安全性。

1 對(duì)象與方法

本研究利用臨床研究項(xiàng)目——氯胺酮治療重度抑郁障礙療效與安全性的隨機(jī)對(duì)照研究（Trial Registration：ChiCTR-TRC Identifier：14004936）數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行二次分析。

1.1 研究對(duì)象研究納入30例于2013年09月至2014年12月期間就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院心理科門(mén)診的重度MDD患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①18～60歲；②性別不限；③符合《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition,DSM-Ⅳ）重性抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；④重度MDD，即17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表（the 17-item Hamilton depression scale，HAMD-17）總分≥24分且自殺風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)得分≥1分；⑤具有交流和提供書(shū)面知情同意的能力。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有藥物依賴(lài)史，精神分裂癥、雙相障礙或強(qiáng)迫癥病史；②伴有軸I其他精神障礙；③既往使用艾司西酞普蘭無(wú)效或不能耐受；④妊娠或哺乳期；⑤本次發(fā)作有自殺未遂；⑥存在氯胺酮和/或艾司西酞普蘭的禁忌證；⑦過(guò)去6個(gè)月內(nèi)曾接受電休克治療或N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑治療。

該臨床項(xiàng)目經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。受試者及監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法所有被試者入組后均經(jīng)2周藥物清洗期（服用氟西汀4周）。使用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為氯胺酮組和對(duì)照組，每組15例。兩組分別接受單次注射氯胺酮或生理鹽水，合并4周草酸艾司西酞普蘭片（10 mg/d）治療。注射治療于研究第1天上午進(jìn)行,艾司西酞普蘭于研究第1天晚飯后開(kāi)始口服。單次注射治療方案：氯胺酮組接受氯胺酮靜脈滴注（0.5 mg/kg，40 min內(nèi)完成），對(duì)照組接受生理鹽水靜脈滴注 （40 min內(nèi)完成），詳見(jiàn)已發(fā)表文獻(xiàn)[5]。分別在注射的基線(xiàn)、40 min（靜脈點(diǎn)滴結(jié)束時(shí)）、100 min（靜脈點(diǎn)滴結(jié)束后1 h）和280 min（靜脈點(diǎn)滴結(jié)束后4 h）時(shí)評(píng)估患者心率、血壓和血氧飽和度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)錄入SPSS 16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩組間年齡、抑郁癥狀評(píng)分等基線(xiàn)人口學(xué)資料和臨床特征比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，性別和難治性抑郁等分布組間比較采用Fisher精確檢驗(yàn)，病程不符合正態(tài)分布，用中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）描述，Mann-WhitneyU檢驗(yàn)組間比較。兩組心率、血壓和血氧飽和度比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，如果時(shí)間×組別交互作用有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步采用配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行組內(nèi)各時(shí)點(diǎn)的兩兩比較，并使用Bonferron法多重校正。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)資料與臨床特征30例重度MDD患者中27例完成研究，3例因撤回知情同意而退出。沒(méi)有患者因?yàn)樾穆?、血壓及血壓飽和度變化中斷治療?兩組基線(xiàn)年齡（t=0.87，P=0.39）、性別（P=0.44）、難治性抑郁（P=0.25）、總病程（Z=-1.88，P=0.06）、MADRS（t=-1.49，P=0.15）均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)表 1。 兩組基線(xiàn)心率（t=0.89，P=0.38）、收縮壓（t=-1.20，P=0.24）、舒張壓（t=0.13，P=0.90）、血氧飽和度（t=-0.56，P=0.58）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表 1）。

2.2 心率對(duì)心率進(jìn)行重復(fù)測(cè)量方差分析顯示，時(shí)間主效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=5.97，P＜0.01），組別主效應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=2.41，P=0.13），時(shí)間×組別交互作用有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=9.29，P＜0.01）。對(duì)氯胺酮組各時(shí)點(diǎn)心率進(jìn)行兩兩比較，結(jié)果經(jīng)多重校正后，注射 40 min時(shí)心率分別高于基線(xiàn)（P＜0.01）、100 min（P＜0.01）和280 min（P＜0.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余各時(shí)點(diǎn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。對(duì)照組中各時(shí)點(diǎn)心率兩兩比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）（見(jiàn)表 2）。

2.3 血壓對(duì)于收縮壓，時(shí)間主效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=7.91，P＜0.01），組別主效應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F＜0.01，P=0.99），時(shí)間×組別交互作用有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=6.83，P＜0.01）。 氯胺酮組中兩兩比較并經(jīng)多重校正后，注射40 min時(shí)收縮壓分別高于基線(xiàn)（P＜0.01）、100 min（P＜0.01）和 280 min（P＜0.01），而其它時(shí)點(diǎn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。對(duì)照組中各時(shí)點(diǎn)之間收縮壓均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）（見(jiàn)表2）。對(duì)于舒張壓，時(shí)間主效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=16.25，P＜0.01）， 組別主效應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.17，P=0.69），時(shí)間×組別交互作用有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=4.57，P=0.01）。氯胺酮組中兩兩比較并經(jīng)多重校正后，注射40 min時(shí)舒張壓高于100 min時(shí)（P＜0.01），而其余各時(shí)點(diǎn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。對(duì)照組中各時(shí)點(diǎn)之間收縮壓均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）（見(jiàn)表 2）。

2.4 血氧飽和度時(shí)間主效應(yīng)（F=1.91，P=0.16）、組別主效應(yīng)（F=0.61，P=0.44）和時(shí)間×組別交互作用（F=1.49，P=0.24）均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表 2）。

表1 兩組MDD患者基線(xiàn)人口學(xué)特征及臨床特征

表2 兩組MDD患者各時(shí)點(diǎn)心率、血壓、血氧飽和度

3 討論

本研究對(duì)重度抑郁障礙患者進(jìn)行單次亞麻醉劑量氯胺酮抗抑郁治療，發(fā)現(xiàn)氯胺酮組心率、收縮壓和舒張壓隨時(shí)間發(fā)生變化，40 min時(shí)點(diǎn)心率和收縮壓均顯著高于其它時(shí)點(diǎn)，40 min時(shí)舒張壓顯著高于100 min時(shí)點(diǎn)，其它時(shí)間點(diǎn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而對(duì)照組中并無(wú)此變化，提示單次亞麻醉劑量氯胺酮靜脈點(diǎn)滴抗抑郁治療可能引起一過(guò)性心率和血壓增加。兩組血氧飽和度時(shí)間主效應(yīng)、組別主效應(yīng)和時(shí)間×組別交互作用均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究中并無(wú)患者因?yàn)檠獕?、心率及血氧飽和度變化中斷治療。這些結(jié)果與既往的研究結(jié)果基本一致：WAN等[6]研究提示，氯胺酮抗抑郁靜脈點(diǎn)滴過(guò)程中可能出現(xiàn)一過(guò)性心率、收縮壓及舒張壓升高，血氧飽和度無(wú)顯著變化，0.97%患者因血壓升高中斷治療；SHORT等[7]的系統(tǒng)綜述納入既往 60項(xiàng)研究，包括899例接受過(guò)單次或多次氯胺酮治療（含各種給藥方式）的抑郁癥患者，其中23項(xiàng)研究報(bào)告心血管系統(tǒng)的急性病變，最常見(jiàn)的癥狀為心率增快、血壓升高，癥狀在給藥后90 min內(nèi)可緩解，5例患者因心血管系統(tǒng)副作用而中斷治療；RIVA-POSSE等[8]研究認(rèn)為，氯胺酮注射抗抑郁治療（0.5 mg/kg，40 min內(nèi)靜脈點(diǎn)滴）只引起短暫且較小幅度的血壓值變化，沒(méi)有臨床意義；Esketamine（艾司氯胺酮）的相關(guān)Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，經(jīng)鼻給藥的不良反應(yīng)多為一過(guò)性，主要包括頭暈、惡心、頭痛、疲乏、血壓升高和解離等[9]。既往這些研究與本研究結(jié)果均提示在氯胺酮治療過(guò)程中，患者可能會(huì)出現(xiàn)一過(guò)性的血壓和心率變化，少數(shù)個(gè)體可能因此中止治療，故在治療時(shí)應(yīng)予以警惕，需密切觀察和監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)，并且建議制定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作流程和中止給藥的標(biāo)準(zhǔn)。但總體而言，因治療過(guò)程中心率、血壓變化而中斷治療的患者比例很小 （本研究中沒(méi)有，國(guó)外報(bào)道一般小于1%），血壓值的變化也較小且大多沒(méi)有臨床意義，故對(duì)于軀體狀況良好的抑郁癥患者，氯胺酮抗抑郁治療仍較為安全[3]。

本研究提示氯胺酮靜脈點(diǎn)滴抗抑郁治療可能引起一過(guò)性心率和血壓小幅度增加，這一結(jié)果有助于更全面地了解及管理氯胺酮抗抑郁治療的風(fēng)險(xiǎn)。但本研究只是針對(duì)氯胺酮單次用藥研究，樣本量不大，且評(píng)估時(shí)點(diǎn)有限。未來(lái)研究需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、監(jiān)測(cè)長(zhǎng)期效應(yīng)等，完善評(píng)估氯胺酮靜脈點(diǎn)滴抗抑郁治療的安全性。