腦梗死后抑郁患者杏仁核及其亞區(qū)的功能連接研究

林江南 曹志堅(jiān) 王曉航 許茂盛

腦梗死是嚴(yán)重危害中老年生命健康的常見病[1]，常可導(dǎo)致多種并發(fā)癥[2]，其中腦梗死后抑郁（post-stroke depression，PSD）是腦梗死患者在腦梗死發(fā)生后出現(xiàn)的一種心理障礙疾病[3]。PSD不僅對腦梗死患者神經(jīng)功能康復(fù)產(chǎn)生負(fù)面影響，而且是導(dǎo)致腦梗死患者生活質(zhì)量降低及病死率增加的一個(gè)危險(xiǎn)因素[4]。大量研究表明杏仁核結(jié)構(gòu)或功能異常與抑郁癥存在一定的相關(guān)性[5]。因此，本研究利用功能性磁共振成像技術(shù)（functional magnetic resonance imaging,fMRI），研究與分析PSD患者靜息態(tài)下杏仁核以及其各亞區(qū)與其他腦區(qū)功能連接的改變，以期為PSD的早期診斷及臨床治療提供幫助，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2013年9月至2016年12月我院神經(jīng)內(nèi)科門診和醫(yī)學(xué)影像科門診的首次發(fā)作腦梗死患者37例。采用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale,HAMD）將患者分為PSD組（HAMD≥7分）及對照組（腦梗死后無抑郁，HAMD＜7分）。PSD組18例，其中男9例，女9例，年齡65（53,76）歲；對照組19例，其中男11例，女8例，年齡67（55,78）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：首次發(fā)病，且符合第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)；右利手者；發(fā)病2周內(nèi)；能配合進(jìn)行頭顱MRI和量表測定。排除標(biāo)準(zhǔn)：簡易精神狀態(tài)檢查≤24分；存在認(rèn)知功能障礙、精神障礙者；有MRI檢查禁忌證者（例如安裝心臟起搏器等）。

1.2 方法

1.2.1 MRI檢查 采用3.0T超導(dǎo)型磁共振成像儀（德國西門子Magnetom Verio）。掃描序列包括常規(guī)橫斷位T1WI、T2WI掃描，高分辨率結(jié)構(gòu) MRI成像（3D-T1WI）。掃描參數(shù)為：176個(gè)矢狀位層面，重復(fù)時(shí)間1 900ms，回波時(shí)間 2.45ms，反轉(zhuǎn)時(shí)間900ms，層厚 1.0mm，成像野256mm×256mm，翻轉(zhuǎn)角7°，矩陣 256×256。靜息態(tài) fMRI成像（Gradient-echo EPI序列）掃描參數(shù)為：33個(gè)矢狀位層面，重復(fù)時(shí)間2 000ms，回波時(shí)間30ms，層厚4.0 mm，成像野 256mm×256mm，翻轉(zhuǎn)角 90°，矩陣 64×64。

1.2.2 臨床量表評分 均由2名有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行體格檢查，完成美國國立衛(wèi)生研究所卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）及改良的Rankin量表（The Modified Rankin Scale，mRS）評分。

1.2.3 常規(guī)磁共振數(shù)據(jù)預(yù)處理 使用統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理。預(yù)處理具體步驟：（1）頭動校正；（2）T1結(jié)構(gòu)像數(shù)據(jù)分隔，分成灰質(zhì)、白質(zhì)、腦脊液；（3）將功能像數(shù)據(jù)配準(zhǔn)到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)像上；（4）將功能像數(shù)據(jù)配準(zhǔn)到MNI標(biāo)準(zhǔn)空間；（5）頭動異常檢測：基于偽影探測工具的異常頭動識別；（6）以8mm-FWHM進(jìn)行空間平滑；（7）濾波。1.2.4 靜息態(tài)功能連接數(shù)據(jù)處理 靜息態(tài)功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C值）是指2個(gè)不同腦區(qū)間時(shí)間序列的相關(guān)性，用來描述不同腦區(qū)之間的關(guān)系，可以從腦區(qū)間的協(xié)同關(guān)系了解腦功能。依據(jù)德國Julich研究中心的Amunts等[6]細(xì)胞構(gòu)筑劃分法選取兩側(cè)杏仁核整體及兩側(cè)杏仁核的3個(gè)亞區(qū)模塊作為種子點(diǎn)：即兩側(cè)基底外側(cè)核、兩側(cè)中央內(nèi)側(cè)核和兩側(cè)淺表核。第一階段提取杏仁核整體及3個(gè)亞區(qū)模塊時(shí)間序列的平均值，然后與大腦其余的體素進(jìn)行Pearson相關(guān)系數(shù)分析，并對相關(guān)系數(shù)經(jīng)過FisherZ值轉(zhuǎn)換，得到每個(gè)被試者的Z值圖，以便進(jìn)行第二階段的相關(guān)性分析。提取每個(gè)種子點(diǎn)對應(yīng)腦區(qū)所包含體素的時(shí)間序列平均值，通過計(jì)算每對腦區(qū)間時(shí)間序列的Pearson相關(guān)系數(shù)（r值），應(yīng)用Fisherr-to-Z變換r值為Z值，經(jīng)Family Wise Error校正（P＜0.05）獲得有意義的功能連接。對于在設(shè)定閾值內(nèi)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異腦區(qū)的種子點(diǎn)在結(jié)果中不予顯示及標(biāo)注。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)及四分位數(shù)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。各臨床資料與HAMD評分之間相關(guān)性分析采用Spearman檢驗(yàn)。采用兩樣本t檢驗(yàn)比較差異腦區(qū)的相關(guān)系數(shù)Z轉(zhuǎn)化之后的值，對其與HAMD評分進(jìn)行多元回歸分析，并將性別、年齡作為協(xié)變量，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料及NIHSS、mRS評分結(jié)果比較見表1。

表1 兩組患者一般資料及NIHSS、mRS評分結(jié)果比較

由表1可見，兩組患者性別、年齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。PSD組NIHSS及mRS評分顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.2 臨床資料與HAMD評分相關(guān)性分析 所有入組患者HAMD評分與NIHSS評分、mRS評分均呈正相關(guān)（r=0.692、0.746，均P＜0.05）。HAMD 評分與年齡無相關(guān)性（r=-0.024，P＞0.05）。

2.3 兩組患者差異種子點(diǎn)FC值及HAMD評分相關(guān)性分析 見表2。

表2 兩組患者差異種子點(diǎn)FC值及HAMD評分相關(guān)性分析

由表2可見，與對照組相比，PSD組患者功能連接增強(qiáng)腦區(qū)為左側(cè)中央內(nèi)側(cè)核-右側(cè)額中回。其它觀測部位均發(fā)生功能連接減低。PSD組左側(cè)中央內(nèi)側(cè)核與右側(cè)島葉和前額葉，右側(cè)基底外側(cè)核與左側(cè)楔前葉、左側(cè)額上回，右側(cè)淺表核與補(bǔ)充運(yùn)動區(qū)，左側(cè)杏仁核與下丘腦，右側(cè)杏仁核與雙側(cè)楔前葉的功能連接與HAMD評分呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（r=-0.674～-0.444，均P＜0.05）。PSD組患者左側(cè)中央內(nèi)側(cè)核與右側(cè)額中回的功能連接與HAMD評分呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（r=0.546，P＜0.05）。

2.4 兩組患者對比后靜息態(tài)腦功能磁共振成像顯示的腦功能連接異常差異腦區(qū)圖 PSD組中18例患者與對照組中19例患者分別以兩側(cè)杏仁核整體及兩側(cè)杏仁核的3個(gè)亞區(qū)作為種子點(diǎn)對比后，僅有左側(cè)中央內(nèi)側(cè)核、右側(cè)基底外側(cè)核、右側(cè)淺表核、左側(cè)杏仁核及右側(cè)杏仁核為種子點(diǎn)時(shí)存在腦功能連接異常的差異腦區(qū)，見圖1。

由圖1可見，PSD組18例患者疊加后的不同腦功能連接異常的差異腦區(qū)，白色不規(guī)則區(qū)域代表功能減低的腦區(qū)。

3 討論

目前PSD的發(fā)生機(jī)制傾向于認(rèn)為這是一種生物-心理-社會醫(yī)學(xué)的多種模式的復(fù)雜疾病[7]，PSD的發(fā)生與腦梗死后神經(jīng)功能缺損程度有關(guān)，PSD不僅僅是對神經(jīng)及軀體功能缺損表現(xiàn)出的一種簡單的情緒創(chuàng)傷反應(yīng)，同時(shí)神經(jīng)、軀體功能缺損可加重抑郁程度，而抑郁一旦發(fā)生也將延緩神經(jīng)及軀體功能的恢復(fù)[8]。本研究發(fā)現(xiàn)PSD的發(fā)生同腦梗死后急性期的神經(jīng)功能缺損程度的NIHSS評分及功能殘疾程度mRS評分明顯相關(guān)，PSD更容易發(fā)生于NIHSS評分較低及mRS較高的患者。這些患者所需要承受的心理及精神壓力更大，更易導(dǎo)致PSD的發(fā)生。

圖1 兩組患者對比后靜息態(tài)腦功能磁共振成像顯示的腦功能連接異常差異腦區(qū)（a：左側(cè)中央內(nèi)側(cè)核-右側(cè)島葉；b：左側(cè)中央內(nèi)側(cè)核-右側(cè)前額葉；c：右側(cè)基底外側(cè)核-左側(cè)楔前葉；d：右側(cè)淺表核-左側(cè)額上回；e：右側(cè)淺表核-補(bǔ)充運(yùn)動區(qū)；f：左側(cè)杏仁核-下丘腦；g：右側(cè)杏仁核-雙側(cè)楔前葉）。

本研究發(fā)現(xiàn)，PSD組較對照組左側(cè)杏仁核到下丘腦功能連接減低。目前已有研究證實(shí)杏仁核結(jié)構(gòu)或功能的異常是導(dǎo)致抑郁癥患者喪失快感和情緒淡漠的神經(jīng)基礎(chǔ)[5]，而杏仁核與下丘腦間存在著雙向直接纖維投射。下丘腦－垂體－腎上腺軸是參與情緒調(diào)節(jié)的重要通路，杏仁核與下丘腦間的功能連接減低，在一定程度上引起下丘腦－垂體－腎上腺軸的異常，引發(fā)人體應(yīng)激激素的分泌減少，導(dǎo)致負(fù)面情緒的產(chǎn)生及負(fù)性記憶的固化，這一過程也間接誘導(dǎo)了腦梗死患者抑郁癥狀的產(chǎn)生。

杏仁核內(nèi)部核團(tuán)與其他腦區(qū)的連接改變與抑郁癥的發(fā)生有緊密關(guān)系。本研究發(fā)現(xiàn)PSD組患者右側(cè)基底外側(cè)核與左側(cè)楔前葉的功能連接減弱。杏仁核的基底外側(cè)核是感覺信息與行為輸出的情感意義之間聯(lián)合學(xué)習(xí)的關(guān)鍵部位，在人類情緒記憶的鞏固中具有關(guān)鍵性作用。楔前葉具有提取記憶及評價(jià)外界情感刺激的作用[9]，PSD患者杏仁核的右側(cè)基底外側(cè)核與楔前葉的連接減弱，導(dǎo)致記憶環(huán)路及情感反饋環(huán)路的功能也被削弱。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)PSD組的杏仁核的左側(cè)中央內(nèi)側(cè)核與右側(cè)島葉及前額葉功能連接明顯減低。中央內(nèi)側(cè)核被認(rèn)為是與傳出相關(guān)的腦區(qū)，其過程是信號自中央內(nèi)側(cè)核傳入腦干，人體選擇性地表達(dá)并作出相對應(yīng)的情感反應(yīng)，而島葉前部具有部分語言功能，負(fù)責(zé)接收來自杏仁核及丘腦內(nèi)側(cè)核的投射纖維，同時(shí)也有纖維向杏仁核投射[10]；此外，島葉還與海馬旁回、腦溝共同構(gòu)成了邊緣系統(tǒng)，是精神活動及思維記憶的高級中樞，有研究顯示抑郁癥患者右側(cè)島葉的功能顯著下降[11]。PSD患者杏仁核中央內(nèi)側(cè)核與島葉環(huán)路的功能連接減弱，與其出現(xiàn)語言功能減退、反應(yīng)遲緩的表現(xiàn)存在一定相關(guān)性。此外，由于杏仁核內(nèi)的左側(cè)中央內(nèi)側(cè)核與前額葉皮層連接明顯減弱，前額葉皮層與杏仁核之間的環(huán)路受損，進(jìn)而導(dǎo)致了情感回落的異常、情緒控制能力的減弱、認(rèn)知能力的下降，與抑郁癥的發(fā)生有密切聯(lián)系。額中回在抑郁癥中可以表現(xiàn)為功能激活增強(qiáng)[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，在以左側(cè)中央內(nèi)側(cè)核作為種子點(diǎn)時(shí)，PSD組的右側(cè)額中回與左側(cè)中央內(nèi)側(cè)核的功能連接增強(qiáng)，這種增強(qiáng)可能參與了抑郁情緒的調(diào)節(jié)。PSD患者杏仁核內(nèi)部核團(tuán)與其他腦區(qū)功能連接發(fā)生了改變，這種改變主要是與情緒及評價(jià)外界情感刺激相關(guān)的楔前葉、參與精神活動及思維記憶的島葉以及與情感和情緒控制存在聯(lián)系的前額葉出現(xiàn)功能連接的減弱，而與右側(cè)額中回的連接增強(qiáng)相關(guān)。

同時(shí)在本研究中還發(fā)現(xiàn)PSD患者的右側(cè)淺表核與補(bǔ)充運(yùn)動區(qū)的功能減低。補(bǔ)充運(yùn)動區(qū)以及中央旁小葉、中央前回等都屬于皮質(zhì)運(yùn)動區(qū)，部分腦梗死患者在發(fā)病后都出現(xiàn)了軀體運(yùn)動障礙，可能與皮質(zhì)運(yùn)動區(qū)的受損有關(guān)。對于淺表核是否參與了抑郁的發(fā)生尚有待進(jìn)一步研究，但PSD患者的淺表核與補(bǔ)充運(yùn)動區(qū)的功能減低可能與PSD患者在皮質(zhì)運(yùn)動區(qū)等腦區(qū)的異常自發(fā)神經(jīng)活動異常有關(guān)，提示淺表核可能參與了軀體運(yùn)動。

綜上所述，PSD患者的杏仁核及其亞區(qū)與全腦的功能連接分析均較對照組有顯著意義，這意味著，比較杏仁核及其亞區(qū)到各腦區(qū)功能連接，將差異顯著的腦區(qū)作為生物標(biāo)記，或許可用于指導(dǎo)臨床上對PSD的早期識別與診斷，同時(shí)對杏仁核及其亞區(qū)進(jìn)行精準(zhǔn)定位電極治療或許也將作為PSD治療性干預(yù)的新靶點(diǎn)。由于PSD患者樣本量有限，且沒有設(shè)置單純抑郁組作為對照組進(jìn)行研究分析，可能影響結(jié)果的穩(wěn)定性，故在今后的研究中，加強(qiáng)對于患者的隨訪研究，將同一患者治療前后的功能磁共振數(shù)據(jù)進(jìn)行對比分析，使研究更有深度，將更有利于客觀地探討PSD的發(fā)病機(jī)制。