血清尿酸及C反應(yīng)蛋白與惡性實(shí)體腫瘤臨床分期的關(guān)系

苑小星 楊海芳

近年來(lái)，惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢(shì)。2017年中國(guó)腫瘤登記年報(bào)資料顯示，全國(guó)每天約1萬(wàn)例確診為癌癥。癌癥是環(huán)境因素（吸煙、飲食習(xí)慣不良、環(huán)境污染、藥物、輻射、感染）和體內(nèi)遺傳因素相互作用的結(jié)果，是一個(gè)多種因素長(zhǎng)期作用、多基因損傷和多階段病理改變的過(guò)程。在癌變過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞形成了一套異常代謝模式，其中以糖酵解增高、谷氨酰胺代謝活躍、三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化改變、脂肪酸氧化異常等最為顯著，這為其無(wú)限增殖、侵襲轉(zhuǎn)移等惡性表型提供必須的能量及原料，研究人員將涉及腫瘤細(xì)胞能量供給的現(xiàn)象定義為腫瘤細(xì)胞的能量代謝重編程。癌細(xì)胞代謝的改變對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)至關(guān)重要，目前已將此列為繼生長(zhǎng)信號(hào)的自我激活、對(duì)抑制生長(zhǎng)信號(hào)的不敏感、逃逸凋亡、無(wú)限復(fù)制能力、持續(xù)的血管生成、組織侵襲、組織轉(zhuǎn)移之后的腫瘤第8大特征。尿酸（UA）是嘌呤核苷酸代謝的最終產(chǎn)物。1982年Ames等[1]提出，UA作為一種抗氧化劑，能有效清除體內(nèi)具有致癌潛能的超氧自由基。近期研究表明，UA的促炎特性在癌癥的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，可誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化因子-1、C反應(yīng)蛋白（CRP）等炎癥介質(zhì)的表達(dá)[2-3]。本文就血清UA及CRP與惡性實(shí)體腫瘤臨床分期的關(guān)系作一探討，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2013年1月至2017年1月本院初診為惡性實(shí)體腫瘤患者的573例為腫瘤組，其中男296例，女 277 例；年齡 28～72（56.83±11.34）歲；肺癌 153例，食管癌55例，胃癌76例，大腸癌124例，乳腺癌62例，卵巢癌103例。同期本院健康體檢者200例為對(duì)照組，其中男 107 例，女 93 例；年齡 25～75（58.71±13.13）歲。兩組對(duì)象性別、年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 方法 查詢(xún)電子病例系統(tǒng)，收集患者臨床資料，包括年齡、性別、腫瘤類(lèi)別、臨床分期（肺癌分期依據(jù)國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)的分期標(biāo)準(zhǔn)，乳腺癌、食管癌、胃癌、大腸癌、卵巢癌分期依據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)的分期標(biāo)準(zhǔn)）、初診時(shí)血清UA及CRP水平。血清UA水平男性＞416.5μmol/L，女性＞357.0μmol/L定義為高尿酸血癥。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料用M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。血清UA及CRP水平對(duì)腫瘤臨床分期的影響采用單因素logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組對(duì)象實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 腫瘤組初診時(shí)血清UA、CRP 水平分別為488.3（327.9，567.7）μmol/L、27.5（16.5，43.1）mg/L，對(duì)照組分別為 318.5（227.6，425.4）μmol/L、5.3（2.5，10.4）mg/L，兩組對(duì)象以上指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.2 不同類(lèi)別及臨床分期腫瘤患者血清UA及CRP水平比較 肺癌、大腸癌、卵巢癌、胃癌、食管癌、乳腺癌（絕經(jīng)前、后期）不同臨床分期患者血清UA及CRP水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），均為Ⅲ～Ⅳ期患者高于Ⅰ～Ⅱ期患者，見(jiàn)表1。

表1 不同類(lèi)別及臨床分期腫瘤患者血清UA及CRP水平比較

2.3 血清UA及CRP水平對(duì)腫瘤臨床分期的影響經(jīng)單因素logistic回歸分析，血清UA及CRP水平是肺癌、乳腺癌、大腸癌臨床分期的影響因素，見(jiàn)表2。

表2 血清UA及CRP水平對(duì)腫瘤臨床分期的影響

3 討論

20世紀(jì)20年代，德國(guó)科學(xué)家Warburg首先發(fā)現(xiàn)，與正常細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞在氧供充足情況下也會(huì)優(yōu)先進(jìn)行無(wú)氧糖酵解，為其生長(zhǎng)提供充足的能量，為合成生物大分子提供所需前體。近年來(lái)，Warburg效應(yīng)的內(nèi)涵被進(jìn)一步擴(kuò)展，越來(lái)越多證據(jù)表明細(xì)胞癌變的代謝模式發(fā)生了變化。目前對(duì)腫瘤代謝異常及其分子基礎(chǔ)的研究正在成為前沿領(lǐng)域。

基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，UA通過(guò)抑制過(guò)氧亞硝酸鹽誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)亞硝化、脂質(zhì)及蛋白質(zhì)過(guò)氧化、四氫生物喋呤失活來(lái)清除氧自由基，從而表現(xiàn)其抗氧化的特性[4]。血清UA水平升高與癌癥發(fā)病及病死風(fēng)險(xiǎn)增加存在相關(guān)性，它在癌癥生物學(xué)中具有復(fù)雜的作用。有研究表明，UA具有促炎特性，單尿酸鈉鹽晶體激活Toll受體可刺激WBC等促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白-1、CRP等炎癥介質(zhì)的表達(dá)[3，5]。炎癥反應(yīng)所招募的激活巨噬細(xì)胞含有大量自由基，可引起細(xì)胞損傷；這種炎癥壞死激發(fā)的細(xì)胞增生可使DNA復(fù)制錯(cuò)誤的概率大大增加[6]。黃嘌呤氧化酶是嘌呤分解代謝途徑最后2個(gè)步驟中的限速酶，能使次黃嘌呤氧化生成終產(chǎn)物UA。該反應(yīng)可產(chǎn)生超氧自由基，這種途徑被認(rèn)為是超氧自由基生成的關(guān)鍵來(lái)源，可誘發(fā)氧化應(yīng)激和基因突變。有研究表明，在腫瘤組織內(nèi)，UA水平與脂聯(lián)素水平呈負(fù)相關(guān)，且UA可誘導(dǎo)脂聯(lián)素水平下降[7]，而脂聯(lián)素有明顯的抗炎、抑制細(xì)胞異常增殖、促癌細(xì)胞凋亡等作用[8-11]，提示脂聯(lián)素水平的下降是高尿酸血癥與腫瘤發(fā)生的間接機(jī)制。

一項(xiàng)對(duì)78 850例澳大利亞男性人群進(jìn)行持續(xù)12.4年的前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，高UA水平（≥472μmol/L）明顯增加患癌的風(fēng)險(xiǎn)[12]。對(duì)奧地利人群進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高UA水平（男性＞398.65μmol/L，女性＞321.3μmol/L）是腫瘤相關(guān)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。一項(xiàng)關(guān)于前瞻性研究的Meta分析結(jié)果提示，與低UA者比較，高UA者患癌風(fēng)險(xiǎn)較高（RR=1.11，95%CI：0.95～1.27）；血清 UA 水平每升高 59.52μmol/L，患癌風(fēng)險(xiǎn)增加1.03倍；多為肺癌、結(jié)腸癌[14]。一項(xiàng)對(duì)150例Ⅱ～Ⅲ期結(jié)腸腺癌患者的回顧性研究結(jié)果顯示，其平均血清UA水平為414.72μmol/L；多數(shù)Ⅲ期患者血清UA水平＞498.02μmol/L，同時(shí)也是吸煙者、伴體重下降者、肝轉(zhuǎn)移早發(fā)者[15]。對(duì)475例新確診的直腸癌患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者較無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的血清UA水平明顯升高，血清UA與CRP、癌胚抗原水平均呈正相關(guān)[16]。對(duì)158例接受貝伐單抗治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者進(jìn)行UA水平及預(yù)后分析，結(jié)果顯示治療3個(gè)月后UA水平與治療有效率、總生存期均相關(guān)[17]。一項(xiàng)研究對(duì)209例行R0根治術(shù)后的食管鱗癌患者術(shù)前UA水平進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清UA為304.5μmol/L時(shí)，靈敏度（0.67）和特異度（0.65）均較高；術(shù)前 UA水平＞304.5μmol/L者，其生存期較短[18]。對(duì)384例Ⅲb～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者的研究結(jié)果顯示，化療前高UA者（＞441.91μmol/L）腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，生存期較短[19]。本研究結(jié)果顯示，惡性實(shí)體腫瘤患者體內(nèi)核苷酸代謝存在明顯異常；初診時(shí)血清UA水平是肺癌、乳腺癌、大腸癌臨床分期的影響因素。

臨床上癌癥患者伴UA異常的情況十分常見(jiàn)，目前關(guān)于是否控制腫瘤患者UA水平仍存在爭(zhēng)議。對(duì)于無(wú)癥狀高尿酸血癥的腫瘤患者，由于目前無(wú)相關(guān)指南及共識(shí)指導(dǎo)，易被忽略處理，往往會(huì)導(dǎo)致腎炎、腎功能衰竭、關(guān)節(jié)病變等，使腫瘤規(guī)范化治療受限。對(duì)于部分腫瘤患者，高UA水平是保護(hù)因素，若盲目降低UA水平則可能誘發(fā)或促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。當(dāng)發(fā)生組織損傷、感染、腫瘤、心肌梗死及急慢性炎癥性疾病時(shí)，CRP會(huì)升高，從而加強(qiáng)吞噬細(xì)胞的作用，及時(shí)清除病原微生物及壞死的組織細(xì)胞碎片。本研究結(jié)果顯示，惡性腫瘤患者血清UA及CRP水平均明顯升高，且是肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌臨床分期的影響因素。