老年2型糖尿病患者隨訪2年認(rèn)知功能進(jìn)展及相關(guān)因素研究

陳浙麗 倪琳 沈鑫華 雷禮磊 那萬(wàn)秋 潘新根 陳科 何衛(wèi)亮

在糖尿病所致的所有并發(fā)癥中，認(rèn)知功能障礙最受關(guān)注。目前研究證實(shí)，糖尿病會(huì)使患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到損害，腦組織功能及完整性被破壞[1-2]。早發(fā)現(xiàn)、早治療，對(duì)降低糖尿病患者認(rèn)知功能損害、提高其生活質(zhì)量有著重要意義。本研究對(duì)老年2型糖尿病（T2MD）患者進(jìn)行2年隨訪研究，探討老年T2MD患者認(rèn)知功能進(jìn)展情況及相關(guān)因素，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2014年11月至2015年11月內(nèi)分泌科就診的193例老年T2MD患者為研究對(duì)象，其中湖州市第三人民醫(yī)院121例、湖州市第一人民醫(yī)院72例；男 93 例，女 100 例；年齡 60～84（69.45±5.40）歲。排除患有嚴(yán)重視力、聽力障礙、運(yùn)動(dòng)障礙或其他嚴(yán)重影響進(jìn)一步檢查情況的患者，慢性酒精中毒或藥物成癮者，患有急性或難以控制疾病、甲狀腺功能減退、嚴(yán)重心肝腎功能不全、惡性腫瘤、精神分裂癥、抑郁癥的患者。根據(jù)糖尿病病程長(zhǎng)短分為4組，即新診斷組21例、病程＜1年組30例、病程1～5年組37例、病程＞5年組105例（隨訪期間失訪4例）；根據(jù)治療糖尿病的不同用藥方法分為兩組，即降糖藥物組（口服降糖藥物）71例，胰島素組（胰島素治療或胰島素聯(lián)合降糖藥物治療）118例；根據(jù)血糖控制情況分為兩組，即血糖控制組[隨訪2年后糖化血紅蛋白（HbA1C）＜6%]97例，控制不良組（隨訪2年后HbA1C≥6%）92例。所有患者簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 方法

1.2.1 一般情況調(diào)查 一般情況包括患者性別、年齡、受教育程度、吸煙情況、高血壓患病情況、總病程、合并軀體疾病數(shù)量（包括冠心病、腦卒中、動(dòng)脈粥樣硬化、心房顫動(dòng)、慢性肺部疾病等）。

1.2.2 臨床指標(biāo)檢測(cè) 隨訪前、隨訪2年后分別檢測(cè)患者收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、空腹血糖（FPG）、TC、LDL、HDL、TG、HbA1C，計(jì)算隨訪前后以上指標(biāo)的差值。要求患者禁食8～12h，取空腹靜脈血，使用全自動(dòng)HbA1C分析儀檢測(cè)HbA1C，使用雅培全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)TC，采用直接法-過(guò)氧化氫酶清除法檢測(cè)HDL、LDL，采用己糖激酶法檢測(cè)FPG。

1.2.3 認(rèn)知功能量表測(cè)評(píng) 對(duì)所有患者進(jìn)行認(rèn)知功能量表測(cè)評(píng)，主要有簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）、老年抑郁量表（GDS）、數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)（順背、倒背、總數(shù)）、連線測(cè)驗(yàn)A（TMT-A）、TMT-B。

1.2.4 相關(guān)定義 （1）T2MD：根據(jù)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)制定的診療標(biāo)準(zhǔn)，8h FPG≥7.0mmol/L和（或）餐后2h靜脈血糖≥11.1mmol/L，或有明確的T2MD病史[3]。（2）高血壓：根據(jù)美國(guó)高血壓指南（美國(guó)預(yù)防、檢測(cè)、評(píng)估與治療高血壓全國(guó)聯(lián)合委員會(huì)第七次報(bào)告，JNC-Ⅶ），在靜息狀態(tài)下連續(xù)兩次收縮壓≥140mmHg和（或）舒張壓≥90mmHg，或有明確的高血壓病史[4]。（3）認(rèn)知障礙：依據(jù)MMSE評(píng)分進(jìn)行判定，總分30分；不同文化程度者的認(rèn)知障礙標(biāo)準(zhǔn)不同：文盲≤19分，小學(xué)文化≤22分，初中及以上文化≤26分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料用表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同病程4組患者隨訪前一般情況比較 隨訪前，不同病程4組患者在性別、受教育程度、吸煙情況、BMI、高血壓患病情況、合并軀體疾病數(shù)量等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；而在年齡方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.2 不同病程4組患者隨訪前后臨床指標(biāo)差值比較隨訪2年期間有4例患者失訪，最終有189例老年T2MD患者完成隨訪。不同病程4組患者隨訪前后SBP、DBP、FPG、TC、LDL、HDL、TG 差值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；而隨訪前后HbA1C差值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中病程＜1年組患者HbA1C水平降低幅度最大，見(jiàn)表2。

2.3 不同病程4組患者隨訪前后認(rèn)知功能量表測(cè)評(píng)結(jié)果的差值比較 隨訪前，不同病程4組患者發(fā)生認(rèn)知障礙比例分別為 19.0%（4/21）、30.0%（9/30）、45.9%（17/37）、78.1%（82/105），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=42.36，P＜0.05）；隨訪2年后，4組患者發(fā)生認(rèn)知障礙比例分別為23.8%（5/21）、26.7%（8/30）、54.1%（20/37）和 79.2%（80/101），差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=41.35，P＜0.05）。4組患者隨訪前后MMSE、MoCA、GDS評(píng)分的差值以及數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)（順背）個(gè)數(shù)的差值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。4組患者隨訪前后數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)（倒背）個(gè)數(shù)的差值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中新診斷組、病程＜1年組患者隨訪2年后數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)（倒背）個(gè)數(shù)有所增加，病程1～5年、病程＞5年組患者有所減少；TMT-A、TMT-B的差值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），隨著病程延長(zhǎng)，TMT-A、TMT-B所需時(shí)間延長(zhǎng)，見(jiàn)表3。

2.4 不同用藥方法兩組患者隨訪前后臨床指標(biāo)差值比較 不同用藥方法兩組患者隨訪前后臨床指標(biāo)差值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表4。

表1 不同病程4組患者隨訪前一般情況比較（n=193）

表2 不同病程4組患者隨訪前后臨床指標(biāo)差值比較（n=189）

表3 不同病程4組患者隨訪前后認(rèn)知功能量表測(cè)評(píng)結(jié)果的差值比較（n=189）

2.5 不同用藥方法兩組患者隨訪前后認(rèn)知功能量表測(cè)評(píng)結(jié)果差值比較 隨訪前，不同用藥方法兩組患者發(fā)生認(rèn)知障礙比例分別為 64.8%（48/74）、53.8%（64/119），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.30，P ＞0.05）；隨訪 2年后，兩組患者發(fā)生認(rèn)知障礙比例分別為70.4%（50/71）、53.4%（63/118），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.35，P＜0.05）。兩組患者隨訪前后MMSE、GDS評(píng)分的差值，數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)（順背）個(gè)數(shù)的差值，TMT-A差值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。不同用藥方法的患者隨訪前后MoCA評(píng)分的差值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），即降糖藥物組降低幅度大于胰島素組；數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)（倒背、總數(shù)）個(gè)數(shù)的比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），即降糖藥物組倒背、總數(shù)減少幅度均大于胰島素組，見(jiàn)表5。

表4 不同用藥方法兩組患者隨訪前后臨床指標(biāo)差值比較（n=189）

表5 不同用藥方法兩組患者隨訪前后認(rèn)知功能量表測(cè)評(píng)結(jié)果差值比較（n=189）

2.6 不同血糖控制情況兩組患者隨訪前后臨床指標(biāo)差值比較 不同血糖控制情況兩組患者隨訪前后SBP、DBP、TC、LDL、HDL、TG 差值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；而FPG差值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中血糖控制組隨訪2年后FPG有所降低，控制不良組有所增加，見(jiàn)表6。

表6 不同血糖控制情況兩組患者隨訪前后臨床指標(biāo)差值比較（n=189）

2.7 不同血糖控制情況兩組患者隨訪前后認(rèn)知功能量表測(cè)評(píng)結(jié)果差值比較 隨訪前，不同血糖控制情況兩組患者發(fā)生認(rèn)知障礙比例分別為49.5%（48/97）、66.7%（64/96），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.18，P＜0.05）；隨訪 2年后，兩組患者發(fā)生認(rèn)知障礙比例分別為46.4%（45/97）、73.9%（68/92），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=14.88，P＜0.05）。不同血糖控制情況的患者隨訪前后GDS評(píng)分的差值，數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)（順背、倒背）個(gè)數(shù)的差值，TMT-A、TMT-B的差值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。不同血糖控制情況的患者隨訪前后MMSE、MoCA評(píng)分的差值以及數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)（總數(shù)）個(gè)數(shù)的差值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），其中控制不良組隨訪后MMSE、MoCA評(píng)分降低幅度均大于血糖控制組，見(jiàn)表7。

表7 不同血糖控制情況兩組患者隨訪前后認(rèn)知功能量表測(cè)評(píng)結(jié)果差值比較（n=189）

3 討論

T2MD的并發(fā)癥累及患者全身多個(gè)組織器官，其中對(duì)腦組織的影響被廣泛關(guān)注。目前已證實(shí)糖尿病與認(rèn)知功能障礙之間存在一定的關(guān)系，但其具體機(jī)制尚未明確。糖尿病患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙是一個(gè)多因素、多環(huán)節(jié)的致病過(guò)程，糖尿病患者的年齡、病程、治療方式、血糖控制水平、高血壓、高血脂等因素都會(huì)增加認(rèn)知障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，探討糖尿病患者認(rèn)知障礙發(fā)生的病理、生理學(xué)變化及相關(guān)因素有著重要意義。本研究對(duì)老年T2MD患者進(jìn)行2年隨訪，通過(guò)分析各項(xiàng)臨床指標(biāo)及認(rèn)知功能量表測(cè)評(píng)結(jié)果的變化來(lái)探討其發(fā)生認(rèn)知障礙的相關(guān)因素，以期為臨床護(hù)理與治療提供依據(jù)。

Callisaya等[5]一項(xiàng)綜述表明，糖尿病患者發(fā)生認(rèn)知功能減退的比例是無(wú)糖尿病者的1.5倍，發(fā)生癡呆的比例是無(wú)糖尿病者的1.6倍。該綜述各項(xiàng)研究使用了不同事物分析方法和認(rèn)知功能測(cè)評(píng)工具，但都得出相似程度的認(rèn)知功能降低。目前，臨床上診斷認(rèn)知障礙尚無(wú)統(tǒng)一的臨床標(biāo)準(zhǔn)。本研究主要使用以下量表評(píng)估認(rèn)知障礙，包括MMSE、MoCA等。MMSE是目前臨床上應(yīng)用最廣泛、最具有影響力的篩查工具，能在較短時(shí)間內(nèi)完成，其結(jié)果能反映患者認(rèn)知障礙程度[6]。但是MMSE對(duì)識(shí)別認(rèn)知障礙早期患者不適用。有研究證實(shí)，MoCA較MMSE具有更高的靈敏度和特異度[7-8]。本研究結(jié)果顯示，不同用藥方法的患者隨訪前后MMSE評(píng)分的差值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但MoCA評(píng)分的差值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)不同病程4組患者進(jìn)行認(rèn)知功能量表測(cè)評(píng)，結(jié)果顯示隨訪前后TMT-A、TMT-B差值比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；隨著病程延長(zhǎng)，TMT-A、TMTB所需時(shí)間有所延長(zhǎng)。隨訪2年后，除病程＜1年的患者，其余組別患者發(fā)生認(rèn)知障礙的比例較隨訪前均有所上升，且隨著病程延長(zhǎng)，發(fā)生認(rèn)知障礙的比例明顯增加。Demakakos等[9]研究表明，糖尿病病程是發(fā)生認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素。但李妍平[10]研究結(jié)果表明，糖尿病病程不是認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素；分析原因，可能由于該研究主要納入的是輕度認(rèn)知障礙患者且樣本量較小，因此影響了該研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。然而，本研究病程＜1年組隨訪2年后發(fā)生認(rèn)知功能障礙的比例較隨訪前有所降低，而其余3個(gè)病程組的結(jié)果與之相反；這說(shuō)明病程＜1年的老年T2MD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的可能性較小。分析原因，可能是病程＜1年的患者較病程長(zhǎng)者更能控制飲食、加強(qiáng)鍛煉，而新診斷T2MD的患者可能尚未適應(yīng)糖尿病患者的生活方式或治療。

目前臨床上治療糖尿病的藥物主要有二甲雙胍、胰島素、α-糖苷酶抑制劑等。其中胰島素治療能有效控制患者血糖水平[11]。本研究根據(jù)治療是否包含胰島素分為兩組，隨訪前兩組患者發(fā)生認(rèn)知障礙的比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；隨訪2年后兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中降糖藥物組發(fā)生認(rèn)知障礙的比例高于胰島素組?？梢?jiàn)，胰島素治療更有利于控制老年T2MD患者認(rèn)知障礙的發(fā)生。T2MD患者存在胰島β細(xì)胞分泌胰島素不足、胰島素抵抗的現(xiàn)象。有研究表明，認(rèn)知障礙患者腦組織中也存在相似的胰島素抵抗過(guò)程[12-13]。胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常會(huì)導(dǎo)致葡萄糖代謝障礙，而循環(huán)系統(tǒng)中葡萄糖水平會(huì)間接影響患者的認(rèn)知功能。因此，包含胰島素的治療方法可在一定程度上改善患者的認(rèn)知功能。

本研究結(jié)果顯示，不同病程4組患者HbA1C降低幅度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；其中病程＜1年組HbA1C降低幅度最大。這說(shuō)明病程＜1年患者的血糖控制情況優(yōu)于其他3個(gè)病程組。這與病程＜1年組患者2年隨訪時(shí)發(fā)生認(rèn)知障礙的比例較隨訪前有所降低的結(jié)論一致。血糖控制良好是糖尿病患者發(fā)生認(rèn)知障礙的保護(hù)因素[14-16]。T2MD患者長(zhǎng)期代謝異常會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知障礙，這與其膽堿神經(jīng)系統(tǒng)功能受損、鈣穩(wěn)態(tài)被破壞、神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)源性腺苷調(diào)節(jié)增強(qiáng)等因素有關(guān)[17-18]。本研究按隨訪時(shí)HbA1C含量分為兩組，結(jié)果顯示除FPG外，其他臨床指標(biāo)隨訪前后差值比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而MMSE、MoCA評(píng)分的差值比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中控制不良組隨訪前后MMSE、MoCA評(píng)分的降低幅度大于血糖控制組。Yaffe等[19]研究表明，糖尿病患者血糖控制狀況會(huì)影響患者的記憶功能，與本研究結(jié)果相符。因此，筆者初步認(rèn)為血糖控制不良對(duì)糖尿病患者的記憶功能有著負(fù)面影響，可能是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的主要原因。相關(guān)研究結(jié)果表明，大腦胰島素信號(hào)通路異常會(huì)使患者出現(xiàn)胰島素抵抗，而胰島素抵抗則是認(rèn)知障礙的根本原因，與血管和神經(jīng)元蛻變等有關(guān)[20-21]。

綜上所述，胰島素治療、血糖控制良好等有利于避免或減少老年T2DM患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙，臨床上可以早期干預(yù)T2DM患者的認(rèn)知障礙，以減緩疾病的進(jìn)展。但本研究也存在一定的局限性，如隨訪時(shí)間不夠長(zhǎng)而不足以全面反映病情進(jìn)展。