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    阿帕替尼在晚期腫瘤中的療效及安全性分析

    2019-07-09 03:40:20王瑾張延順王勇付寶寶王琛琛
    中國(guó)臨床保健雜志 2019年4期
    關(guān)鍵詞:阿帕替尼甲磺酸阿帕

    王瑾,張延順,王勇,付寶寶,王琛琛

    (安徽淮南市第一人民醫(yī)院腫瘤血液科,232001)

    在惡性腫瘤的流行過(guò)程中,常常出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、而在腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移過(guò)程中,研究發(fā)現(xiàn)腫瘤新生血管發(fā)揮重要作用。然而早1971年,F(xiàn)olkman博士首次提出了腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移需要血管生成的過(guò)程的觀點(diǎn),即通過(guò)抑制腫瘤血管的生成可以達(dá)到治療腫瘤的目的。目前的研究已經(jīng)證實(shí)許多通路參與了腫瘤新生血管的形成,比如血管內(nèi)皮生成因子(VEGF)及血管內(nèi)皮生成因子受體(VEGFR)介導(dǎo)的通路。目前在晚期腫瘤的治療中,國(guó)內(nèi)外均提出了抗腫瘤血管生長(zhǎng)因子治療[1-2],阿帕替尼作為我國(guó)自主研制抗血管生成藥物,其應(yīng)用的療效及安全性如何?本文對(duì)30例腫瘤晚期患者(二線及以后治療)應(yīng)用阿帕替尼進(jìn)行了經(jīng)驗(yàn)總結(jié)。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料 回顧性分析我科2016年12月至2018年4月接受甲磺酸阿帕替尼治療的30例晚期腫瘤患者病歷資料,男20例,女10例;年齡范圍26~82歲,平均年齡57.3歲;≤65歲22例、>65歲8例;美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分1分6例、2分13例、3分11例;治療時(shí)機(jī)在二線為12例、三線及以后為18例;單藥治療為24例,聯(lián)合化療為6例。

    所有患者均為Ⅳ期患者,既往接受二線或二線以上治療失敗或疾病進(jìn)展的患者。

    1.2 方法 所有患者均接受甲磺酸阿帕替尼治療,初始劑量為250 mg或500 mg,部分患者聯(lián)合化療,所有患者均在早餐后服用,1次/天,28 d為一個(gè)治療周期,治療期間患者出現(xiàn)與阿帕替尼相關(guān)的Ⅳ度不良反應(yīng)或患者出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)時(shí),予以停藥。

    1.3 觀察指標(biāo) 根據(jù) 實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST )評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),腫瘤的療效評(píng)價(jià)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)??偩徑饴?RP)=(完全緩解+部分緩解)/100%,疾病控制率(DCR)=(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)/總病例數(shù)%。無(wú)進(jìn)展生存期(PFS):從患者開(kāi)始接受阿帕替尼治療開(kāi)始計(jì)算起至疾病進(jìn)展、死亡或失效??偵嫫?OS):從患者接受阿帕替尼治療開(kāi)始至患者死亡或失效。不良反應(yīng):參照WHO頒布的抗腫瘤藥物不良反應(yīng)CTCAE 4.0版,體系評(píng)分,分為Ⅰ—Ⅳ度。

    1.4 隨訪 采用出院病例,門診復(fù)查,電話回訪等方式進(jìn)行隨訪,末次隨訪截止日期為2018年5月1日,隨訪時(shí)間以月為單位。腫瘤預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo):PFS。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。不同因素對(duì)RP和DCR的影響采用χ2檢驗(yàn)。PR+SD組和PD組的生存分析建立Kaplan-Meier生存模型,生存率的組間比較采用Long-rank檢驗(yàn)。影響生存期的多因素分析采用Cox回歸模型。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

    2 結(jié)果

    2.1 近期療效觀察 本研究所選病例中,查閱病歷,30例患者均具有完整的臨床資料,經(jīng)患者知情同意均口服阿帕替尼聯(lián)合或不聯(lián)合化療治療。根據(jù)RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),其中無(wú)CR患者,PR患者4例,SD為15例,DCR為63.3%,PD 7例。

    2.2 阿帕替尼不良反應(yīng) 發(fā)生率根據(jù)不良反應(yīng)分級(jí),出現(xiàn)Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)有1人,已停藥。見(jiàn)表1。

    表1 30例晚期腫瘤患者不良反應(yīng)及分級(jí)(例)

    2.3 阿帕替尼與晚期腫瘤患者生存期的關(guān)系 在30例隨訪病例中,其中死亡病例5例,占19.23%(5/26),發(fā)現(xiàn)PR+SD組PFS高于PD組,具有一定的生存優(yōu)勢(shì),兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.039)。見(jiàn)圖1。

    圖1 30例晚期腫瘤患者PR+SD組與PD組無(wú)進(jìn)展生存期的比較

    2.4 生存影響因素分析 建立COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型,進(jìn)行本研究資料的生存影響因素分析,納入性別等6個(gè)自變量。COX回歸分析結(jié)果:性別、年齡、ECOG評(píng)分、高血壓、乏力、手足反應(yīng)均不是影響患者無(wú)進(jìn)展生存期的預(yù)后因素(P>0.05)。見(jiàn)表2。

    表2 30例晚期腫瘤患者COX模型多因素分析

    3 討論

    針對(duì)抗VEGFR的藥物價(jià)值,在目前的臨床試驗(yàn)中,已經(jīng)證明了晚期實(shí)體腫瘤中的抗癌活性。

    臨床前研究證實(shí),腫瘤的生長(zhǎng)方式或轉(zhuǎn)移,在沒(méi)有持續(xù)促進(jìn)新血管形成的情況下受到阻礙[3-4],血管VEGF及其受體已被證明在生理腫瘤血管生成中起重要作用。VEGF家族有活的配體(VEGFα、VEGFβ、VEGFC、VEGFD)和胚胎生長(zhǎng)因子和三種酪氨酸激酶(VEGFR-1,2和3)在VEGF受體中,VEGFR-2表達(dá)局限于血管系統(tǒng),并且似乎在血管生成中起關(guān)鍵作用。VEGF和VEGFR-2結(jié)合是癌癥血管生成的一個(gè)關(guān)鍵因素,它誘導(dǎo)VEGFR-2下游分子的激活,并導(dǎo)致對(duì)血管內(nèi)皮的后續(xù)影響,包括增加細(xì)胞的通透性,增殖和血管生成所必須的遷移,因此對(duì)各科惡性腫瘤的治療可能是一種值得研究的治療方法。

    甲磺酸阿帕替尼,一種針對(duì)血管VEGFR-2的小分子酪氨酸激酶抑制劑是中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)批準(zhǔn)的第一代口服抗血管藥物,該藥物用于治療晚期胃癌,在目前的臨床試驗(yàn)中,阿帕替尼也證明了在肝細(xì)胞癌[5]、肉瘤[6]和乳腺癌[7]方面的抗腫瘤活性,2012年的ASCO會(huì)議上,研究發(fā)現(xiàn)在高級(jí)別非鱗狀細(xì)胞癌患者中抗血管生成治療具有潛在的生存優(yōu)勢(shì)。此外會(huì)議報(bào)道了三名具有EGFR野生型的晚期NSCLC患者接受了阿帕替尼的二線治療,取得了部分效果。

    阿帕替尼是一種有效的針對(duì)VEGFR-2、PDCFR-β、RET.c-src和C-Rit的酪氨酸激酶抑制劑。它能有效抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HVVEC)的增殖、遷移和血管形成,阻止微血管萌發(fā),在各種已建立的腫瘤異種移植體外模型上顯示抗腫瘤功效。此外阿帕替尼還可逆轉(zhuǎn)實(shí)體腫瘤中AABCB-1和ABCG-2介導(dǎo)的多藥耐藥性。

    本研究顯示阿帕替尼在臨床應(yīng)用過(guò)程中,出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為手足反應(yīng),高血壓,乏力,口腔黏膜損害及皮疹,這與姚藝瑋等[8]在晚期胃癌中的觀察結(jié)果相似。在手足反應(yīng)中,出現(xiàn)Ⅰ度或Ⅱ度皮損居多,Ⅲ度皮損在藥物減量后好轉(zhuǎn)。2例患者出現(xiàn)了重度乏力,經(jīng)臨床檢查診斷為亞臨床甲減,予以甲狀腺素治療后好轉(zhuǎn),未影響阿帕替尼藥物服用。1例患者出現(xiàn)消化道出血,經(jīng)臨床檢查發(fā)現(xiàn)凝血功能異常,停用阿帕替尼后好轉(zhuǎn),而后予以減量服用,未再出現(xiàn)類似癥狀。然而在國(guó)內(nèi)的文獻(xiàn)中未見(jiàn)此種不良反應(yīng)報(bào)道。值得注意的是在本研究中,出現(xiàn)1例Ⅳ度不良反應(yīng)(高血壓),該患者收縮壓在200以上,同時(shí)伴有聲音嘶啞,蛋白尿(3+++),治療后效果不佳,最終停藥。

    曹恒等[9]在NSCLC的研究中證實(shí)了阿帕替尼在療效評(píng)價(jià)為PR的患者中,其PFS顯著延長(zhǎng),P<0.05,認(rèn)為療效評(píng)價(jià)PR可以作為其獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。在本研究中,30例晚期腫瘤患者,失訪3例,死亡11例,所有患者均臨床資料齊全。隨訪發(fā)現(xiàn)PR+SD組較PD組具有生存優(yōu)勢(shì),兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.039)。進(jìn)一步的COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型顯示性別、年齡、ECOG、高血壓、乏力、手足反應(yīng)均不是影響生存的獨(dú)立預(yù)后因素。這與姚藝瑋、曹恒等的研究結(jié)果有差別,可能是所選瘤種、觀察生存時(shí)間以及所選患者種族不同導(dǎo)致。

    綜上所述,阿帕替尼在晚期腫瘤患者二線及二線以后治療中,臨床效果及安全性值得肯定。隨著對(duì)腫瘤領(lǐng)域不斷深入的研究,相信在不久的將來(lái),抗腫瘤血管生成藥物——甲磺酸阿帕替尼,將會(huì)在更多的治療領(lǐng)域發(fā)揮作用,為更多的晚期腫瘤患者提供治療機(jī)會(huì),以及提高生存期。

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