置管溶栓結(jié)合髂靜脈支架治療Cockett綜合征伴下肢深靜脈血栓的近遠(yuǎn)期療效

楊威，李曉強，丁愛興

（1． 江蘇省鹽城市第一人民醫(yī)院 血管外科，江蘇 鹽城 224000；2． 江蘇省南京市鼓樓醫(yī)院 血管外科，江蘇 南京 210000）

下肢深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）是下肢深靜脈血液凝結(jié)引起回流受阻所致的血管性疾病，發(fā)生率為20%～40%[1]，其引起的肺栓塞嚴(yán)重危及患者生命。置管溶栓（catheterdirected thrombolysis，CDT）是有效清除DVT的首選方法，但對于合并髂靜脈壓迫綜合征（Cokett綜合征）的患者，單獨的CDT、抗凝治療療效欠佳[2]。Cokett綜合征是左側(cè)髂總靜脈受右側(cè)髂總動脈和腰骶椎的雙重壓迫引起的臨床癥狀，是引起DVT復(fù)發(fā)的重要誘因，因此，對合并Cokett綜合征的DVT患者，除了清除DVT外，必須同時解除髂靜脈受到的壓迫及其引起的閉塞和狹窄[3]。支架植入能夠有效改善髂靜脈的閉塞和狹窄，但其通過異物刺激、局部血流動力學(xué)變化和炎癥因子引起血管損傷，導(dǎo)致血管內(nèi)膜過度增生，是支架內(nèi)再狹窄主要機(jī)制之一[4]。本研究觀察CDT聯(lián)合支架植入治療Cockett綜合征伴DVT患者近遠(yuǎn)期療效及其對血管損傷程度的影響，分析血管損傷程度與遠(yuǎn)期療效的相關(guān)性，為CDT聯(lián)合支架植入的臨床使用提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇鹽城市第一人民醫(yī)院血管外科于2013年1月—2015年1月收治的90例Cockett綜合征伴DVT患者，年齡22～60歲，病程3～14 d，其中，左下肢DVT 71例，右下肢19例；臨床表現(xiàn)為下肢疼痛、腫脹、活動受限，皮膚張力高。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各45例。⑴ 觀察組：男21例，女24例；年齡（40.5±6.7）歲；病程（8.6±0.8）d；血栓長度（5.5±1.2）mm，中央型24例，混合型21例；發(fā)病誘因長期臥床12例，婦科手術(shù)或分娩14例，腫瘤7例，下肢外傷7例，不明原因5例；均采用CDT聯(lián)合支架治療；⑵ 對照組：男22例，女23例；年齡（40.9±6.9）歲；病程（8.5±0.9）d；血栓長度（5.4±1.1）mm，中央型26例，混合型19例；發(fā)病誘因長期臥床 10例，婦科手術(shù)或分娩15例，腫瘤8例，下肢外傷 8例，不明原因4例，均采用CDT治療。兩組患者基本資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 經(jīng)下肢深靜脈造影檢查或血管彩色多普勒超聲確診；⑵ 血漿D-二聚體不得低于500 ng/mL；⑶ 初次發(fā)??；⑷ 無溶栓禁忌證；⑸ 具備經(jīng)濟(jì)能力，能夠承擔(dān)治療費用；⑹ 病程≤14 d；⑺ 自愿參與本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 晚期腫瘤，預(yù)計生存期＜6個月；⑵ 嚴(yán)重腎功能障礙，肌酐清除率＜30 mL/min；⑶ 已經(jīng)手術(shù)或藥物治療者；⑷ 無法按時復(fù)查，配合隨訪者；⑸ 孕婦或妊娠期婦女；⑹ 合并感染性疾病。本研究獲得我院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.3 治療方法

觀察組采用CDT聯(lián)合支架治療，對照組采用單獨的CDT治療。抗凝治療：所有患者確診后，即刻皮下注射100 U/kg低分子量肝素，每12 h注射一次，直至CDT治療。下腔靜脈濾器植入：有患者均常規(guī)植入可回收濾器，觀察組植入COOK濾器31枚，先健濾器14枚，對照組植入COOK濾器33枚，先健濾器12枚；仰臥位，常規(guī)消毒、鋪巾，患肢對側(cè)腹股溝局部麻醉，Seldinger穿刺，植入5 F導(dǎo)管鞘，下腔靜脈造影，確定腎靜脈開口和下腔靜脈無血栓、阻塞后，在最低一側(cè)腎靜脈開口下0.5～1 cm處植入下腔靜脈濾器，造影顯示位置良好后，拔出鞘管，壓迫止血。CDT：植入下腔靜脈濾器后，俯臥位，暴露患肢下肢腘窩。常規(guī)消毒、鋪巾，彩色多普勒超聲定位腘靜脈，Seldinger穿刺，植入5 F導(dǎo)管鞘，明確血栓范圍。植入4 F Unifuse溶栓導(dǎo)管，固定。患者返回病房，每日經(jīng)導(dǎo)管持續(xù)泵入60～80萬U尿激酶，經(jīng)鞘管泵入肝素，肝素用量依據(jù)每日凝血試驗調(diào)整，保證APTT在1.5～2.5倍。常規(guī)檢測血色素、纖維蛋白原，對于有出血傾向患者，次日造影檢查。所有患者經(jīng)CDT治療5～7 d，拔除鞘管及溶栓導(dǎo)管，壓迫止血。支架植入：觀察組CDT治療結(jié)束后次日，仰臥位，常規(guī)消毒、鋪巾，患肢腹股溝區(qū)局部麻醉。Seldinger穿刺，植入導(dǎo)絲、導(dǎo)管，造影確定壓迫或狹窄的位置，采用10～12 mm球囊擴(kuò)張，植入Z形自膨式支架（直徑14 mm，廠家：沈陽永通醫(yī)療器械有限公司）。造影確保支架擴(kuò)張完全，手術(shù)完畢，拔除鞘管，壓迫止血。術(shù)后處理：所有患者術(shù)后口服華法林，口服劑量依據(jù)凝血檢查中國際化標(biāo)準(zhǔn)比值調(diào)整，維持改值在2.0～3.0，對照組口服3個月以上，觀察組口服6個月以上，在血漿D-二聚體低于500 ng/mL，造影顯示血栓無進(jìn)展時，拆除下降靜脈濾器。

1.4 評價指標(biāo)

術(shù)后療效評價：手術(shù)結(jié)束后次日，評估患者療效，分為治愈（髂靜脈血流通常，無殘余狹窄，臨床癥狀完全消失）、好轉(zhuǎn)（髂靜脈血流通常，無殘余狹窄，臨床癥狀減輕，血栓大部分吸收，肢體輕微腫脹）和無效（大量血栓存在，管腔狹窄＞50%或完全閉塞，臨床無變化或加重），計算總有效率=（治愈+好轉(zhuǎn)）/總例數(shù)×100%。隨訪指標(biāo)：兩組患者隨訪3年，術(shù)后1、2、3年定期隨訪，經(jīng)彩色多普勒超聲檢查，計算再阻塞發(fā)生情況，計算一次通暢率和二次通暢率以及末次隨訪的Villalta評分[5]、靜脈臨床嚴(yán)重程度評分（venous clinical severity score，VCSS）[6]、生活質(zhì)量調(diào)查表（chronic venous insufficiency questionnaire，CIVIQ）[7]評分，其中Villalta、VCSS評分越高，患者癥狀越重；CIVIQ評分越高，癥狀越輕，生活質(zhì)量越好。一次通暢是指隨訪一段時間內(nèi)未出現(xiàn)下腔靜脈狹窄，二次通暢是指再阻塞發(fā)生后經(jīng)手術(shù)干預(yù)后一段時間內(nèi)未出現(xiàn)下腔靜脈狹窄，再阻塞是指管腔狹窄＞30%或超聲顯示下腔靜脈內(nèi)無血流或血液倒流。血管損傷程度評分及炎癥因子測定：手術(shù)前后，彩多普勒超聲檢查，參照武國良制定的下肢深靜脈評分系統(tǒng)[8]，分別從二維及加壓、CDFI、B-Flow、PWD4項進(jìn)行測定血管損傷程度評分，每項0～2分，總分0～8分，分值越高，血管損傷程度越高。血管損傷程度評分由2名超聲科醫(yī)生獨立評分，取平均值。并于手術(shù)前后取空腹肘靜脈血，3 000 r/min離心10 min，取上清液，采用ELISA檢測血清TNF-α和IL-10水平。記錄手術(shù)及隨訪期并發(fā)癥。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

本研究的數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0進(jìn)行，計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗比較，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗比較，等級資料采用秩和檢驗，統(tǒng)計結(jié)果以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者術(shù)后療效比較

兩組患者治療過程順利，無術(shù)中死亡病例，觀察組支架植入定位準(zhǔn)確，能夠完全覆蓋狹窄段和殘余血栓。兩組患者治療總有效率均為100%，術(shù)后療效經(jīng)秩和檢驗比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（H=0.518，P=0.604）（表1）。

表1 兩組患者術(shù)后療效比較[n=45，n（%）]Table 1 Comparison of postoperative clinical efficacy between the two groups [n=45, n (%)]

2.2 隨訪結(jié)果

兩組患者均隨訪36～40個月，觀察組（37.8±0.4）個月，對照組（38.1±0.5）個月，無失訪病例。隨訪期間，無支架斷裂、移位、塌陷、解體或穿破血管現(xiàn)象。隨訪期間，兩組患者均有再阻塞情況發(fā)生，經(jīng)二次治療后保持通暢。觀察組患者隨訪期再阻塞率明顯低于對照組，而術(shù)后1、2年及整個隨訪期的一次通暢率明顯高于對照組（均P＜0.05），兩組組間二次通暢率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）（表2）。

2.3 兩組患者末次隨訪各項評分比較

觀察組患者末次隨訪Villalta評分、VCSS評分明顯低于對照組，而CIVIQ評分明顯高于對照組（均P＜0.05）（表3）。

表2 兩組患者下腔靜脈通暢情況比較[n=45，n（%）]Table 2 Comparison of inferior vena cava patency between the two groups [n=45, n (%)]

表3 兩組患者末次隨訪各項評分比較（n=45，±s）Table 3 Comparison of the studied scores at the last follow-up between two groups (n=45, ±s)

表3 兩組患者末次隨訪各項評分比較（n=45，±s）Table 3 Comparison of the studied scores at the last follow-up between two groups (n=45, ±s)

組別Villalta評分VCSS評分CIVIQ評分觀察組2.2±1.42.0±0.283.4±4.6對照組4.5±1.62.9±0.270.2±5.4 t 7.25721.34512.483 P 0.0000.0000.000

2.4 兩組患者血管損傷程度評分及血清炎癥因子水平比較

兩組患者術(shù)后血管損傷程度評分、血清TNF-α、IL-10水平較術(shù)前明顯升高（均P＜0.05），觀察組術(shù)后血管損傷程度評分、血清TNF-α、IL-10水平明顯高于對照組（均P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者血管損傷程度評分及血清炎癥因子水平比較（n=45，±s）Table 4 Comparison of vascular injury score and serum inflammatory factor levels between two groups (n=45, ±s)

表4 兩組患者血管損傷程度評分及血清炎癥因子水平比較（n=45，±s）Table 4 Comparison of vascular injury score and serum inflammatory factor levels between two groups (n=45, ±s)

注：1）與術(shù)前比較，P＜0.05Note: 1) P＜0.05 vs. preoperative value

組別血管損傷程度評分（分）TNF-α（ng/L）IL-10（ng/L）術(shù)前術(shù)后術(shù)前術(shù)后術(shù)前術(shù)后觀察組4.5±1.25.4±1.41)36.5±5.752.1±6.31)20.4±4.334.3±5.51)對照組4.4±0.74.7±0.71)36.8±6.044.3±5.91)20.1±4.626.4±4.31)t 0.3792.4580.2436.0620.3207.591 P 0.7050.0160.8080.0000.7500.000

2.5 再阻塞與無再阻塞患者術(shù)后血管損傷程度評分及血清炎癥因子水平比較

觀察組再阻塞患者血管損傷程度評分、血清TNF-α、IL-10水平明顯高于無再阻塞患者（P＜0.05），對照組再阻塞與無再阻塞患者血管損傷程度評分、血清TNF-α、IL-10水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）（表5）。

表5 再阻塞與無再阻塞患者術(shù)后血管損傷程度評分及血清炎癥因子水平比較（n=45，±s）Table 5 Comparison of postoperative vascular injury score and serum inflammatory factor levels between patients with and without re-occlusion (n=45, ±s)

表5 再阻塞與無再阻塞患者術(shù)后血管損傷程度評分及血清炎癥因子水平比較（n=45，±s）Table 5 Comparison of postoperative vascular injury score and serum inflammatory factor levels between patients with and without re-occlusion (n=45, ±s)

注：1)與同組再阻塞患者比較，P＜0.05Note: 1) P＜0.05 vs. patients with re-occlusion in the same group

再阻塞血管損傷程度評分（分）TNF-α（ng/L）IL-10（ng/L）觀察組 有（n=5）6.2±0.857.9±4.339.7±2.1 無（n=40）5.1±0.91)49.8±4.11)31.2±2.0對照組 有（n=17）4.8±0.943.3±5.425.9±4.1 無（n=28）4.7±0.844.9±5.726.7±4.5

2.6 安全性比較

治療及隨訪期內(nèi)，觀察組出現(xiàn)1例血尿，1例穿刺點滲血，2例皮下瘀斑，1例牙齦出血，不良反應(yīng)率11.1%；對照組出現(xiàn)1例血尿，1例陰道出血，1例皮下瘀斑，不良反應(yīng)率6.7%，兩組間不良反應(yīng)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.549，P=0.459）。

3 討 論

目前，CDT治療DVT療效已獲得血管外科界的公認(rèn)[9]，能夠改善深靜脈通暢程度、減少血栓綜合征的發(fā)生以及DVT復(fù)發(fā)，但對伴Cockett綜合征的DVT患者療效欠佳。對于該類患者，單獨的CDT治療2年內(nèi)血栓復(fù)發(fā)率為47%～73%，但采用介入手術(shù)干預(yù)，血栓復(fù)發(fā)率可降低至17%～39%[10-11]。支架植入是CDT術(shù)后干預(yù)的重要手段，對降低血栓復(fù)發(fā)有利，但植入支架極易誘發(fā)新的血栓生成[12]。因此，對于伴Cockett綜合征的DVT患者是否進(jìn)一步進(jìn)行支架植入治療，目前尚存爭議。本研究觀察CDT聯(lián)合支架植入對伴Cockett綜合征的DVT患者血管損傷的影響及近遠(yuǎn)期療效，為CDT聯(lián)合支架植入治療伴Cockett綜合征的DVT提供理論依據(jù)。

71.7 %～100%的DVT患者伴有髂靜脈壓迫，是DVT發(fā)生的第四因素[13]。處理髂靜脈壓迫是伴Cockett綜合征的DVT治療的關(guān)鍵，而單獨的CDT并不能糾正髂靜脈壓迫，且髂靜脈病變遠(yuǎn)心端側(cè)支循環(huán)豐富，病變部位有慢性血栓，腔外有解剖壓迫，故單獨的CDT治療療效有限[14-15]。支架植入通過支架對阻塞段血管的有效支撐，與髂靜脈壓迫平衡，維持該段血管通暢，從而治療伴Cockett綜合征的DVT[16]。據(jù)報道[17]，溶栓術(shù)后支架植入的伴Cockett綜合征的DVT患者，術(shù)后1年的深靜脈通暢率較單獨的溶栓術(shù)由29.6%提高至87.5%，支架植入已成為血栓通溶解后的重要輔助手段，能夠顯著提高急性DVT的痊愈率。本研究中，兩組患者術(shù)后療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但觀察組隨訪3年的在阻塞率低于對照組，一次通暢率高于對照組，且末次隨訪的Villalta評分、VCSS評分、CIVIQ評分優(yōu)于對照組，表明CDT聯(lián)合支架植入的近期療效與單獨的CDT一致，但遠(yuǎn)期療效更為理想，在提高通暢率，減少復(fù)發(fā)，改善臨床癥狀及生活質(zhì)量方面優(yōu)勢明顯。這是因為CDT能夠溶解血栓[2]，支架植入能夠及時緩解靜脈高壓，恢復(fù)血流[19]，兩者聯(lián)用協(xié)同互補，從而提高了臨床效果。

盡管支架植入能夠矯正髂靜脈壓迫，改善壓迫帶來的下肢靜脈功能不全癥狀，但其引起的異物刺激、血流動力學(xué)變化及血管內(nèi)膜增生等嚴(yán)重限制了在伴Cockett綜合征的DVT患者中的應(yīng)用[19-20]。多數(shù)學(xué)者[21-22]認(rèn)為，支架植入極容易引起新的血栓形成，這時需要再原有支架上套新的支架，導(dǎo)致病變節(jié)段長度增加，手術(shù)難度增大，遠(yuǎn)期療效漸差。數(shù)據(jù)[17]顯示，支架植入引起新的血栓形成與血管損傷和炎癥反應(yīng)相關(guān)。TNF-α、IL-10是與深靜脈血栓血管損傷程度有關(guān)的炎癥因子，本文發(fā)現(xiàn)兩組患者術(shù)后血管損傷程度評分、血清TNF-α、IL-10水平較術(shù)前顯著升高，組間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，表明支架植入會刺激血管內(nèi)膜釋放炎癥因子，加重血管內(nèi)皮損傷，并通過炎癥信號通路促進(jìn)血栓生成[23]。進(jìn)一步比較再阻塞和無再阻塞患者血管損傷程度評分、血清TNF-α、IL-10水平，發(fā)現(xiàn)觀察組再阻塞患者高于無再阻塞患者，對照組再阻塞與無再阻塞患者之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明CDT聯(lián)合支架植入后發(fā)生再阻塞與支架植入引起的血管損傷有關(guān)，但單獨的CDT治療后再阻塞與血管損傷關(guān)系不大，髂靜脈壓迫可能是再阻塞的重要原因[24]。因此，對于伴Cockett綜合征的DVT患者，支架植入是必要的，但應(yīng)監(jiān)測患者術(shù)后血管損傷程度，對于血管損傷程度嚴(yán)重者，應(yīng)給予藥物治療預(yù)防DVT的復(fù)發(fā)。

總之，CDT聯(lián)合髂靜脈支架植入治療Cockett綜合征伴DVT近期療效與單獨的CDT一致，但遠(yuǎn)期療效優(yōu)于單獨的CDT，隨訪期再阻塞率低，一次通暢率高。CDT聯(lián)合支架植入治療后發(fā)生再阻塞，可能與支架植入刺激炎癥因子釋放和導(dǎo)致血管損傷有關(guān)。